Kemoterapi följt av ESO-1-lymfocyter och Aldesleukin för att behandla metastaserande cancer

Bakgrund:

• Vi har konstruerat en enda retroviral vektor som innehåller både alfa- och beta-kedjor av en T-cellsreceptor (TCR) som känner igen NY-ESO-1 (ESO) tumörantigenet, som kan användas för att förmedla genetisk överföring av denna TCR med hög effektivitet (> 30%) utan att du behöver göra något val.
• I samkulturer med serotyp av humant leukocytantigen inom HLA-A A-serotypgrupp (HLA-A2) och ESO dubbelpositiva tumörer, utsöndrade anti-ESO TCR-transducerade T-celler en betydande mängd interferon (IFN)-gamma och ytterligare utsöndring av cytokiner med hög specificitet.
• Poxvirus som kodar för tumörantigener, liknande det replikationsdefekta rekombinanta kanariepoxvirus (ALVAC) ESO-1-vaccinet har visat sig framgångsrikt immunisera patienter mot dessa antigener.

Mål:

Primära mål:

• Bestäm om administrering av anti-ESO TCR-manipulerade perifera blodlymfocyter (PBL) och aldesleukin till patienter som följer en icke-myeloablativ men lymfoidutarmande preparativ regrim kommer att resultera i klinisk tumörregression hos patienter med metastaserande cancer som uttrycker ESO-antigenet.
• Bestäm om administrering av anti-ESO TCR-manipulerade perifera blodlymfocyter (PBL), aldesleukin och ALVAC ESO-1-vaccin till patienter som följer en icke-myeloablativ men lymfoidutarmande preparativ regrim kommer att resultera i klinisk tumörregression hos patienter med metastaserande cancer som uttrycker ESO antigen.

Sekundära mål:

• Bestäm in vivo-överlevnaden för TCR-genkonstruerade celler.
• Bestäm toxicitetsprofilen för denna behandlingsregim.

Behörighet:

• Patienter som är HLA-A*0201 positiva och 18 år eller äldre måste ha:

  • metastaserande cancer vars tumörer uttrycker ESO-antigenet;
  • tidigare mottagit och har varit en icke-svarare på eller återkommit till standardvård för metastaserande sjukdom, med undantag för melanompatienter;

• Patienter kanske inte har:

  • kontraindikationer för administrering av hög dos aldesleukin.

Design:

• Perifera mononukleära blodceller (PBMC) erhållna genom leukaferes (ungefär 5 X 10(9) celler) kommer att odlas i närvaro av anti-kluster av differentiering 3 (CD3) (OKT3) och aldesleukin för att stimulera T-celltillväxt.
• Transduktion initieras genom exponering av cirka 10(8) till 5 X 10(8) celler för retroviral vektorsupernatant innehållande anti-ESO TCR-generna.
• Patienterna kommer att få en icke-myeloablativ men lymfocytutarmande preparativ regim bestående av cyklofosfamid och fludarabin följt av intravenös infusion av ex vivo tumörreaktiva, TCR-gentransducerade PBMC plus intravenöst (IV) aldesleukin (720 000 IE/kg q15 för maximala doser q8h) utan ALVAC ESO-1-vaccin. Subkutan injektion av ALVAC ESO-1-vaccin kommer att administreras på dag 0 cirka 2 timmar före intravenös infusion av celler och en andra dos av ALVAC ESO-1-vaccin ges på dag 14 (+/- 2 dagar).
• Patienterna kommer att genomgå fullständig utvärdering av tumören med fysisk undersökning, datortomografi (CT) av bröstet, buken och bäckenet och klinisk laboratorieutvärdering fyra till sex veckor efter behandlingen. Om patienten har stabil sjukdom (SD) eller tumörkrympning kommer upprepade fullständiga utvärderingar att utföras var 1-3 månad. Efter det första året kommer patienter som fortsätter att svara att följas med denna utvärdering var 3-4:e månad tills kriterierna för off-studie uppfylls.

Kohorter 1 och 2:

• Patienterna kommer att ingå i två kohorter baserat på histologi: kohort 1 kommer att inkludera patienter med metastaserande melanom eller njurcellscancer; Kohort 2 kommer att inkludera patienter med andra typer av metastaserande cancer.
• För vart och ett av de 2 utvärderade skikten kommer studien att genomföras med en optimal fas II-design där initialt 21 utvärderbara patienter kommer att registreras. För var och en av dessa två grenar av studien, om 0 eller 1 av de 21 patienterna upplever ett kliniskt svar, kommer inga ytterligare patienter att inkluderas, men om 2 eller fler av de första 21 evaluerbara patienterna som inkluderas har ett kliniskt svar, så kommer ackumuleringen att fortsätta tills totalt 41 utvärderbara patienter har registrerats i det skiktet.
• För båda skikten kommer målet att vara att fastställa om kombinationen av högdos aldesleukin, lymfocytutarmande kemoterapi och anti-ESO TCR-genmanipulerade lymfocyter kan associeras med en klinisk svarsfrekvens som kan utesluta 5 % (p0= 0,05) till förmån för en blygsam 20% partiell respons (PR) + fullständig respons (CR) rate (p1=0,20).

Kohorter 3 och 4:

• För patienter som får ALVAC ESO-1-vaccin kommer patienter också att ingå i två kohorter baserade på histologi: kohort 3 för patienter med metastaserande melanom eller njurcellscancer och kohort 4 för patienter med andra histologier och alla patienter kommer att få behandlingsregimen inklusive ALVAC ESO-1-vaccin.
• För vart och ett av dessa 2 nya strata kommer studien att genomföras med en optimal fas II-design där initialt 21 utvärderbara patienter kommer att registreras. För var och en av dessa två nya kohorter av studien, om 0 eller 1 av de 21 patienterna upplever ett kliniskt svar, kommer inga ytterligare patienter att registreras, men om 2 eller fler av de första 21 evaluerbara patienterna som inkluderades har ett kliniskt svar, kommer det att tillkomma kommer att fortsätta tills totalt 41 utvärderbara patienter har registrerats i det skiktet.
• För båda skikten kommer målet att vara att fastställa om kombinationen av högdos aldesleukin, lymfocytutarmande kemoterapi, anti-ESO TCR-genmanipulerade lymfocyter och ALVAC ESO-1-vaccin kan associeras med en klinisk svarsfrekvens som kan styra ut 5 % (p0=0,05) till förmån för en blygsam 20 % PR + CR-grad (p1=0,20).