転移性がんを治療するための化学療法とそれに続くESO-1リンパ球とアルデスロイキン

バックグラウンド：

• 我々は、NY-ESO-1 (ESO) 腫瘍抗原を認識する T 細胞受容体 (TCR) のα鎖とβ鎖の両方を含む単一のレトロウイルス ベクターを構築しました。このベクターは、この TCR の遺伝的伝達を高効率で媒介するために使用できます。 (> 30%) 選択を実行する必要はありません。
• HLA-A A 血清型グループ内のヒト白血球抗原血清型 (HLA-A2) および ESO 二重陽性腫瘍との共培養では、抗 ESO TCR 形質導入 T 細胞は、有意な量のインターフェロン (IFN) ガンマを分泌し、さらにサイトカインを分泌しました。高い特異性。
• 複製欠損組換えカナリア痘ウイルス (ALVAC) ESO-1 ワクチンと同様に、腫瘍抗原をコードするポックスウイルスは、これらの抗原に対する患者の免疫化に成功することが示されています。

目的:

主な目的:

• 骨髄破壊的ではないがリンパ球を除去する準備レジメン後の患者に対する抗ESO TCR改変末梢血リンパ球（PBL）およびアルデスロイキンの投与が、ESO抗原を発現する転移性癌患者の臨床的腫瘍退縮をもたらすかどうかを判定する。
• 骨髄破壊的ではないがリンパ球を除去する準備レジメン後の患者に対する抗ESO TCR改変末梢血リンパ球（PBL）、アルデスロイキン、およびALVAC ESO-1ワクチンの投与が、ESOを発現する転移性癌患者の臨床的腫瘍退縮をもたらすかどうかを判定する抗原。

二次的な目的:

• TCR 遺伝子操作細胞の in vivo 生存を確認します。
• この治療計画の毒性プロファイルを決定します。

資格:

• HLA-A*0201 陽性で 18 歳以上の患者は、以下を備えている必要があります。

  • 腫瘍がESO抗原を発現する転移性がん。
  • 黒色腫患者を除き、以前に転移性疾患の標準治療を受け、効果がなかった、または再発したことがある。

• 患者には次のような症状がない可能性があります。

  • 高用量のアルデスロイキン投与の禁忌。

デザイン：

• 白血球除去法によって得られた末梢血単核細胞 (PBMC) (約 5 X 109 細胞) は、T 細胞の増殖を刺激するために、抗分化クラスター 3 (CD3) (OKT3) およびアルデスロイキンの存在下で培養されます。
• 形質導入は、約 10(8) ～ 5 X 10(8) 個の細胞を、抗 ESO TCR 遺伝子を含むレトロウイルスベクター上清に曝露することによって開始されます。
• 患者は、シクロホスファミドとフルダラビンからなる非骨髄破壊的だがリンパ球除去の準備レジメンを受け、その後、ex vivo腫瘍反応性TCR遺伝子形質導入PBMCとアルデスロイキンの静脈内（IV）点滴（720,000 IU/kg q8hを最大15回投与）またはALVAC ESO-1ワクチンなし。 ALVAC ESO-1 ワクチンの皮下注射は、細胞の静脈内注入の約 2 時間前に 0 日目に投与され、ALVAC ESO-1 ワクチンの 2 回目の投与は 14 日目 (+/- 2 日) に行われます。
• 患者は治療の4～6週間後に身体検査、胸部、腹部、骨盤のコンピュータ断層撮影（CT）、臨床検査による腫瘍の完全な評価を受けることになる。 患者の病状が安定している (SD) または腫瘍が縮小している場合は、1 ～ 3 か月ごとに完全な評価を繰り返し実行します。 1年後、反応が続いている患者は、研究中止基準が満たされるまで、3～4か月ごとにこの評価を継続して追跡されます。

コホート 1 および 2:

• 患者は組織学に基づいて 2 つのコホートに分けられます。コホート 1 には転移性黒色腫または腎細胞がんの患者が含まれます。コホート 2 には、他の種類の転移性がん患者が含まれます。
• 評価される 2 つの層のそれぞれについて、最初に 21 人の評価可能な患者が登録される第 II 相最適設計を使用して研究が実施されます。 試験のこれら 2 つの部門のそれぞれについて、21 人の患者のうち 0 人または 1 人が臨床反応を経験した場合、それ以上の患者は登録されませんが、登録された最初の 21 人の評価可能な患者のうち 2 人以上が臨床反応を示した場合、見当金は加算されます。合計 41 人の評価可能な患者がその層に登録されるまで続けます。
• 両方の層について、目的は、高用量のアルデスロイキン、リンパ球除去化学療法、および抗ESO TCR遺伝子改変リンパ球の組み合わせが、5％を除外できる臨床反応率と関連できるかどうかを判断することである（p0= 0.05)、適度な 20% の部分奏効 (PR) + 完全奏効 (CR) 率 (p1=0.20) を支持します。

コホート 3 および 4:

• ALVAC ESO-1 ワクチンを受ける患者の場合、患者は組織型に基づいて 2 つのコホートにも分類されます。コホート 3 は転移性黒色腫または腎細胞がんの患者、コホート 4 は他の組織型の患者で、すべての患者は以下の治療計画を受けます。 ALVAC ESO-1ワクチン。
• これら 2 つの新しい層のそれぞれについて、最初に 21 人の評価可能な患者が登録される第 II 相最適設計を使用して研究が実施されます。 試験のこれら 2 つの新しいコホートのそれぞれについて、21 人の患者のうち 0 人または 1 人が臨床反応を経験した場合、それ以上の患者は登録されませんが、登録された最初の 21 人の評価可能な患者のうち 2 人以上が臨床反応を示した場合、加算されます。合計 41 人の評価可能な患者がその層に登録されるまで継続されます。
• 両方の層について、目的は、高用量のアルデスロイキン、リンパ球除去化学療法、抗ESO TCR遺伝子改変リンパ球、およびALVAC ESO-1ワクチンの組み合わせが、決定的な臨床反応率と関連できるかどうかを判断することである。 5% (p0=0.05) は控えめな 20% の PR + CR 率 (p1=0.20) を支持しました。