전이성 암 치료를 위한 화학요법 후 ESO-1 림프구 및 알데스류킨

배경:

• 우리는 NY-ESO-1(ESO) 종양 항원을 인식하는 T 세포 수용체(TCR)의 알파 및 베타 사슬을 모두 포함하는 단일 레트로바이러스 벡터를 구축했으며, 이는 이 TCR의 유전적 전이를 고효율로 중재하는 데 사용할 수 있습니다. (> 30%) 선택을 수행할 필요가 없습니다.
• HLA-A A 혈청형 그룹(HLA-A2) 및 ESO 이중 양성 종양 내의 인간 백혈구 항원 혈청형과의 공동 배양에서 항-ESO TCR 형질도입된 T 세포는 상당한 양의 인터페론(IFN)-감마를 분비하고 사이토카인을 추가로 분비했습니다. 높은 특이성.
• 복제 결함 재조합 카나리아폭스 바이러스(ALVAC) ESO-1 백신과 유사한 종양 항원을 암호화하는 폭스바이러스는 이러한 항원에 대해 환자를 성공적으로 면역화하는 것으로 나타났습니다.

목표:

주요 목표:

• 항-ESO TCR 조작 말초 혈액 림프구(PBL) 및 알데스류킨을 비골수파괴적이지만 림프구 고갈 준비 요법을 따르는 환자에게 투여하면 ESO 항원을 발현하는 전이성 암 환자에서 임상적 종양 퇴행이 발생하는지 확인합니다.
• 항-ESO TCR 조작 말초 혈액 림프구(PBL), 알데스루킨 및 ALVAC ESO-1 백신을 비골수파괴적이지만 림프구 고갈 준비 요법을 따르는 환자에게 투여하면 ESO를 발현하는 전이성 암 환자에서 임상적 종양 퇴행을 초래할지 여부를 결정합니다. 항원.

보조 목표:

• TCR 유전자 조작 세포의 생체 내 생존을 결정합니다.
• 이 치료 요법의 독성 프로필을 결정합니다.

적임:

• HLA-A*0201 양성이고 18세 이상인 환자는 다음이 있어야 합니다.

  • 종양이 ESO 항원을 발현하는 전이성 암;
  • 흑색종 환자를 제외하고 이전에 전이성 질환에 대한 표준 치료를 받았고 무반응자이거나 재발했습니다.

• 환자는 다음이 없을 수 있습니다.

  • 고용량 알데스류킨 투여에 대한 금기.

설계:

• 백혈구 성분채집술로 얻은 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)(약 5 X 10(9) 세포)는 T 세포 성장을 자극하기 위해 항분화 3(CD3)(OKT3) 및 알데스류킨의 존재 하에서 배양됩니다.
• 변환은 항 ESO TCR 유전자를 포함하는 레트로바이러스 벡터 상층액에 약 10(8) ~ 5 X 10(8) 세포의 노출에 의해 시작됩니다.
• 환자는 사이클로포스파마이드와 플루다라빈으로 구성된 비골수 절제이지만 림프구 고갈 준비 요법을 받은 후 체외 종양 반응성, TCR 유전자 형질도입 PBMC 및 정맥(IV) 알데스류킨(최대 15회 용량에 대해 720,000 IU/kg q8h)을 정맥 내 주입하거나 ALVAC ESO-1 백신 없이. ALVAC ESO-1 백신의 피하 주사는 세포의 정맥 주사 약 2시간 전에 0일에 투여되고 ALVAC ESO-1 백신의 두 번째 용량은 14일(+/- 2일)에 제공됩니다.
• 환자는 치료 4주에서 6주 후에 신체 검사, 흉부, 복부 및 골반의 컴퓨터 단층 촬영(CT) 및 임상 실험실 평가를 통해 종양에 대한 완전한 평가를 받게 됩니다. 환자가 안정적인 질병(SD) 또는 종양 축소를 보이는 경우, 전체 평가를 1-3개월마다 반복 수행합니다. 1년 후, 반응을 지속하는 환자는 연구 외 기준이 충족될 때까지 3-4개월마다 이 평가를 계속 추적할 것입니다.

코호트 1 및 2:

• 환자는 조직학에 기초하여 2개의 코호트로 분류될 것이다: 코호트 1은 전이성 흑색종 또는 신세포암 환자를 포함할 것이고; 코호트 2에는 다른 유형의 전이성 암 환자가 포함될 것입니다.
• 평가된 2개의 계층 각각에 대해 연구는 처음에 21명의 평가 가능한 환자가 등록되는 2상 최적 설계를 사용하여 수행될 것입니다. 시험의 이 두 부문 각각에 대해 21명의 환자 중 0명 또는 1명이 임상 반응을 경험하면 더 이상 환자가 등록되지 않지만 등록된 처음 21명의 평가 가능한 환자 중 2명 이상이 임상 반응을 보이면 누적됩니다. 총 41명의 평가 가능한 환자가 해당 계층에 등록될 때까지 계속됩니다.
• 두 계층 모두에 대해 목표는 고용량 알데스루킨, 림프구 고갈 화학요법 및 항-ESO TCR 유전자 조작 림프구의 조합이 5%를 배제할 수 있는 임상 반응률과 연관될 수 있는지 여부를 결정하는 것입니다(p0= 0.05) 완만한 20% 부분 반응(PR) + 완전 반응(CR) 비율(p1=0.20)에 찬성합니다.

코호트 3 및 4:

• ALVAC ESO-1 백신을 접종받는 환자의 경우, 환자는 조직학에 따라 2개의 코호트로 분류됩니다: 전이성 흑색종 또는 신세포암 환자를 위한 코호트 3과 다른 조직학을 가진 환자를 위한 코호트 4 및 모든 환자는 다음을 포함하는 치료 요법을 받게 됩니다. ALVAC ESO-1 백신.
• 이 2개의 새로운 계층 각각에 대해 연구는 처음에 21명의 평가 가능한 환자가 등록되는 2상 최적 설계를 사용하여 수행됩니다. 시험의 이 두 새로운 코호트 각각에 대해, 21명의 환자 중 0명 또는 1명이 임상 반응을 경험하면 더 이상 환자가 등록되지 않지만 등록된 처음 21명의 평가 가능한 환자 중 2명 이상이 임상 반응을 나타내면 누적됩니다. 총 41명의 평가 가능한 환자가 해당 계층에 등록될 때까지 계속됩니다.
• 두 계층 모두에 대해 목표는 고용량 알데스류킨, 림프구 고갈 화학요법, 항-ESO TCR 유전자 조작 림프구 및 ALVAC ESO-1 백신의 조합이 지배할 수 있는 임상 반응률과 관련될 수 있는지 여부를 결정하는 것입니다. 적당한 20% PR + CR 비율(p1=0.20)에 찬성하여 5%(p0=0.05) 중.