Chemoterapie následovaná lymfocyty ESO-1 a aldesleukinem k léčbě metastatického karcinomu

Pozadí:

• Zkonstruovali jsme jeden retrovirový vektor, který obsahuje alfa i beta řetězce receptoru T lymfocytů (TCR), který rozpoznává nádorový antigen NY-ESO-1 (ESO), který může být použit ke zprostředkování genetického přenosu tohoto TCR s vysokou účinností. (> 30 %) bez nutnosti provádět jakýkoli výběr.
• V kokulturách se sérotypem lidského leukocytárního antigenu ve skupině sérotypu HLA-A A (HLA-A2) a ESO dvojitě pozitivních nádorech vylučovaly T buňky transdukované anti-ESO TCR významné množství interferonu (IFN)-gama a další sekreci cytokinů s vysoká specifičnost.
• Bylo prokázáno, že poxviry kódující nádorové antigeny, podobné replikačně defektnímu rekombinantnímu viru canarypox viru (ALVAC) ESO-1, úspěšně imunizují pacienty proti těmto antigenům.

Cíle:

Primární cíle:

• Zjistěte, zda podávání anti-ESO TCR upravených lymfocytů periferní krve (PBL) a aldesleukinu pacientům po nemyeloablativním, ale lymfoidní depleci preparativním režimu, povede ke klinické regresi nádoru u pacientů s metastatickým karcinomem, který exprimuje antigen ESO.
• Určete, zda podání anti-ESO TCR upravených lymfocytů periferní krve (PBL), aldesleukinu a vakcíny ALVAC ESO-1 pacientům po nemyeloablativním, ale lymfoidním deplečním přípravném režimu povede ke klinické regresi nádoru u pacientů s metastatickým karcinomem, který exprimuje ESO antigen.

Sekundární cíle:

• Určete in vivo přežití buněk vytvořených genem TCR.
• Určete profil toxicity tohoto léčebného režimu.

Způsobilost:

• Pacienti, kteří jsou pozitivní na HLA-A*0201 a jsou starší 18 let, musí mít:

  • metastatický karcinom, jehož nádory exprimují ESO antigen;
  • dříve dostávali a nereagovali na standardní péči o metastatické onemocnění nebo se vraceli k ní, s výjimkou pacientů s melanomem;

• Pacienti nemusí mít:

  • kontraindikace pro podávání vysokých dávek aldesleukinu.

Design:

• Mononukleární buňky periferní krve (PBMC) získané leukaferézou (přibližně 5 X 10(9) buněk) budou kultivovány v přítomnosti anti-shluku diferenciace 3 (CD3) (OKT3) a aldesleukinu za účelem stimulace růstu T-buněk.
• Transdukce je zahájena vystavením přibližně 10(8) až 5 x 10(8) buněk supernatantu retrovirového vektoru obsahujícímu geny anti-ESO TCR.
• Pacienti dostanou nemyeloablativní, ale lymfocyty depleční preparativní režim sestávající z cyklofosfamidu a fludarabinu, po kterém následuje intravenózní infuze ex vivo nádorově reaktivního, TCR genu transdukovaného PBMC plus intravenózní (IV) aldesleukin (720 000 IU/kg každých 8 hodin po maximálně 15 dávek) bez vakcíny ALVAC ESO-1. Subkutánní injekce vakcíny ALVAC ESO-1 bude podána v den 0 přibližně 2 hodiny před intravenózní infuzí buněk a druhá dávka vakcíny ALVAC ESO-1 se podá 14. den (+/- 2 dny).
• Pacienti podstoupí kompletní vyšetření nádoru s fyzikálním vyšetřením, počítačovou tomografií (CT) hrudníku, břicha a pánve a klinickým laboratorním vyšetřením čtyři až šest týdnů po léčbě. Pokud má pacient stabilní onemocnění (SD) nebo zmenšení nádoru, bude se každé 1-3 měsíce provádět opakované kompletní hodnocení. Po prvním roce budou pacienti s pokračující odpovědí nadále sledováni tímto hodnocením každé 3-4 měsíce, dokud nebudou splněna kritéria mimo studii.

Kohorty 1 a 2:

• Pacienti budou zařazeni do dvou kohort na základě histologie: kohorta 1 bude zahrnovat pacienty s metastatickým melanomem nebo rakovinou ledvin; kohorta 2 bude zahrnovat pacienty s jinými typy metastatického karcinomu.
• Pro každou ze 2 hodnocených vrstev bude studie provedena s použitím optimálního návrhu fáze II, do kterého bude zpočátku zařazeno 21 hodnotitelných pacientů. Pro každou z těchto dvou větví studie platí, že pokud 0 nebo 1 z 21 pacientů zaznamená klinickou odpověď, pak nebudou zařazeni žádní další pacienti, ale pokud 2 nebo více z prvních 21 zařazených hodnotitelných pacientů bude mít klinickou odpověď, bude narůstat pokračovat, dokud nebude do této vrstvy zařazeno celkem 41 hodnotitelných pacientů.
• Pro obě vrstvy bude cílem určit, zda kombinace vysoké dávky aldesleukinu, chemoterapie depleční lymfocytů a lymfocytů upravených genem anti-ESO TCR je schopna být spojena s mírou klinické odpovědi, která může vyloučit 5 % (p0= 0,05) ve prospěch mírné 20% částečné odpovědi (PR) + míry úplné odpovědi (CR) (p1=0,20).

Kohorty 3 a 4:

• U pacientů, kteří dostávají vakcínu ALVAC ESO-1, budou pacienti také zařazeni do dvou kohort na základě histologie: kohorta 3 pro pacienty s metastatickým melanomem nebo rakovinou ledvinových buněk a kohorta 4 pro pacienty s jinou histologií a všichni pacienti dostanou léčebný režim včetně Vakcína ALVAC ESO-1.
• Pro každou z těchto 2 nových vrstev bude studie provedena s použitím optimálního návrhu fáze II, do kterého bude zpočátku zařazeno 21 hodnotitelných pacientů. Pro každou z těchto dvou nových kohort studie, pokud 0 nebo 1 z 21 pacientů zaznamená klinickou odpověď, pak nebudou zařazeni žádní další pacienti, ale pokud 2 nebo více z prvních 21 zařazených hodnotitelných pacientů mají klinickou odpověď, pak se bude pokračovat, dokud nebude do této vrstvy zařazeno celkem 41 hodnotitelných pacientů.
• U obou vrstev bude cílem určit, zda kombinace vysoké dávky aldesleukinu, chemoterapie depleční lymfocytů, lymfocytů upravených genovým inženýrstvím ESO TCR a vakcíny ALVAC ESO-1 je schopna být spojena s mírou klinické odpovědi, která může ovlivnit z 5 % (p0=0,05) ve prospěch mírné 20% sazby PR + CR (p1=0,20).