Chemotherapie gevolgd door ESO-1-lymfocyten en Aldesleukin om uitgezaaide kanker te behandelen

Achtergrond:

• We hebben een enkele retrovirale vector geconstrueerd die zowel alfa- als bètaketens van een T-celreceptor (TCR) bevat die het NY-ESO-1 (ESO)-tumorantigeen herkent, dat kan worden gebruikt om genetische overdracht van deze TCR met hoge efficiëntie te bemiddelen (> 30%) zonder enige selectie.
• In co-culturen met humaan leukocytenantigeen serotype binnen HLA-A Een serotypegroep (HLA-A2) en ESO dubbel-positieve tumoren, scheidden anti-ESO TCR getransduceerde T-cellen een significante hoeveelheid interferon (IFN)-gamma af en extra secretie van cytokines met hoge specificiteit.
• Van pokkenvirussen die coderen voor tumorantigenen, vergelijkbaar met het replicatie-defectieve recombinant kanariepokkenvirus (ALVAC) ESO-1-vaccin, is aangetoond dat ze patiënten met succes immuniseren tegen deze antigenen.

Doelstellingen:

Primaire doelen:

• Bepaal of de toediening van anti-ESO TCR-gemanipuleerde perifere bloedlymfocyten (PBL) en aldesleukine aan patiënten die een niet-myeloablatief maar lymfoïddepletiepreparatief regime volgen, zal resulteren in klinische tumorregressie bij patiënten met gemetastaseerde kanker die het ESO-antigeen tot expressie brengt.
• Bepalen of de toediening van anti-ESO TCR-gemanipuleerde perifere bloedlymfocyten (PBL), aldesleukine en ALVAC ESO-1-vaccin aan patiënten na een niet-myeloablatief maar lymfoïde depletie preparatief regime zal resulteren in klinische tumorregressie bij patiënten met gemetastaseerde kanker die de ESO tot expressie brengt antigeen.

Secundaire doelstellingen:

• Bepaal de overleving in vivo van TCR-gen-gemanipuleerde cellen.
• Bepaal het toxiciteitsprofiel van dit behandelingsregime.

Geschiktheid:

• Patiënten die HLA-A*0201-positief zijn en 18 jaar of ouder zijn, moeten:

  • uitgezaaide kanker waarvan de tumoren het ESO-antigeen tot expressie brengen;
  • die eerder zijn ontvangen en niet hebben gereageerd op of zijn teruggekeerd naar standaardzorg voor gemetastaseerde ziekte, behalve voor melanoompatiënten;

• Patiënten hebben mogelijk niet:

  • contra-indicaties voor toediening van hoge doses aldesleukin.

Ontwerp:

• Perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) verkregen door leukaferese (ongeveer 5 x 10(9) cellen) zullen worden gekweekt in aanwezigheid van anti-cluster van differentiatie 3 (CD3) (OKT3) en aldesleukine om T-celgroei te stimuleren.
• Transductie wordt geïnitieerd door blootstelling van ongeveer 10(8) tot 5 x 10(8) cellen aan retrovirale vectorsupernatant die de anti-ESO TCR-genen bevat.
• Patiënten zullen een niet-myeloablatief maar lymfocyten depletie preparatief regime krijgen, bestaande uit cyclofosfamide en fludarabine, gevolgd door intraveneuze infusie van ex vivo tumorreactief, TCR-gen getransduceerd PBMC plus intraveneus (IV) aldesleukine (720.000 IE/kg q8h gedurende maximaal 15 doses) met of zonder ALVAC ESO-1 vaccin. Subcutane injectie van ALVAC ESO-1-vaccin wordt toegediend op dag 0, ongeveer 2 uur voorafgaand aan intraveneuze infusie van cellen en een tweede dosis ALVAC ESO-1-vaccin wordt gegeven op dag 14 (+/- 2 dagen).
• Patiënten ondergaan een volledige evaluatie van de tumor met lichamelijk onderzoek, computertomografie (CT) van de borst, buik en bekken en klinische laboratoriumevaluatie vier tot zes weken na de behandeling. Als de patiënt een stabiele ziekte (SD) of tumorkrimp heeft, zullen er elke 1-3 maanden herhaalde volledige evaluaties worden uitgevoerd. Na het eerste jaar zullen patiënten die blijven reageren elke 3-4 maanden worden gevolgd met deze evaluatie totdat aan de off-studiecriteria is voldaan.

Cohorten 1 en 2:

• Patiënten zullen worden opgenomen in twee cohorten op basis van histologie: cohort 1 omvat patiënten met gemetastaseerd melanoom of niercelkanker; cohort 2 omvat patiënten met andere soorten uitgezaaide kanker.
• Voor elk van de 2 geëvalueerde strata zal de studie worden uitgevoerd met een optimale fase II-opzet waarbij aanvankelijk 21 evalueerbare patiënten zullen worden ingeschreven. Voor elk van deze twee takken van het onderzoek geldt dat als 0 of 1 van de 21 patiënten een klinische respons ervaart, er geen verdere patiënten zullen worden ingeschreven, maar als 2 of meer van de eerste 21 evalueerbare patiënten die zijn ingeschreven een klinische respons hebben, dan zal de opbouw plaatsvinden. doorgaan totdat er in totaal 41 evalueerbare patiënten zijn opgenomen in dat stratum.
• Voor beide strata zal het doel zijn om te bepalen of de combinatie van een hoge dosis aldesleukine, lymfocytendepletiechemotherapie en anti-ESO TCR-gemanipuleerde lymfocyten kan worden geassocieerd met een klinisch responspercentage dat 5% kan uitsluiten (p0= 0,05) ten gunste van een bescheiden percentage van 20% gedeeltelijke respons (PR) + volledige respons (CR) (p1=0,20).

Cohorten 3 en 4:

• Voor patiënten die het ALVAC ESO-1-vaccin krijgen, zullen patiënten ook worden opgenomen in twee cohorten op basis van histologie: cohort 3 voor patiënten met gemetastaseerd melanoom of niercelkanker en cohort 4 voor patiënten met andere histologieën en alle patiënten zullen het behandelingsregime krijgen inclusief de ALVAC ESO-1-vaccin.
• Voor elk van deze 2 nieuwe strata zal de studie worden uitgevoerd met behulp van een fase II optimaal ontwerp waarbij in eerste instantie 21 evalueerbare patiënten zullen worden ingeschreven. Als voor elk van deze twee nieuwe cohorten van het onderzoek 0 of 1 van de 21 patiënten een klinische respons ervaart, zullen geen verdere patiënten worden ingeschreven, maar als 2 of meer van de eerste 21 evalueerbare patiënten die zijn ingeschreven een klinische respons hebben, dan zal doorgaan totdat er in totaal 41 evalueerbare patiënten zijn ingeschreven in dat stratum.
• Voor beide strata zal het doel zijn om te bepalen of de combinatie van een hoge dosis aldesleukine, lymfocytendepletiechemotherapie, anti-ESO TCR-gemanipuleerde lymfocyten en ALVAC ESO-1-vaccin kan worden geassocieerd met een klinisch responspercentage dat regel kan zijn uit 5% (p0=0,05) ten gunste van een bescheiden PR + CR-percentage van 20% (p1=0,20).