Kemoterápia, majd ESO-1 limfociták és aldesleukin a metasztatikus rák kezelésére

Háttér:

• Egyetlen retrovírus vektort hoztunk létre, amely a NY-ESO-1 (ESO) tumorantigént felismerő T-sejt-receptor (TCR) alfa- és béta-láncát egyaránt tartalmazza, és amely nagy hatékonysággal közvetítheti ennek a TCR-nek a genetikai átvitelét. (> 30%) anélkül, hogy bármilyen kijelölést kellene végrehajtani.
• A HLA-A A szerotípus csoporton belüli humán leukocita antigén szerotípussal (HLA-A2) és az ESO kettős pozitív tumorokkal végzett kotenyészetekben az anti-ESO TCR transzdukált T-sejtek jelentős mennyiségű interferon (IFN)-gamma-t és további citokinek szekréciót szekretáltak. magas specifitás.
• A tumorantigéneket kódoló himlővírusok, hasonlóan a replikációhibás rekombináns kanárihimlővírus (ALVAC) ESO-1 vakcinához, sikeresen immunizálják a betegeket ezekkel az antigénekkel szemben.

Célok:

Elsődleges célok:

• Határozza meg, hogy az anti-ESO TCR manipulált perifériás vér limfociták (PBL) és aldesleukin beadása nem myeloablatív, de limfoid kimerítő preparatív kezelési rendet követően klinikai tumorregressziót eredményez-e az ESO-antigént expresszáló, metasztatikus rákban szenvedő betegeknél.
• Határozza meg, hogy az anti-ESO TCR manipulált perifériás vér limfociták (PBL), aldesleukin és ALVAC ESO-1 vakcina beadása nem myeloablatív, de limfoid kimerítő preparatív kezelést követő betegeknél klinikai tumorregressziót eredményez-e az ESO-t expresszáló metasztatikus rákban szenvedő betegeknél. antigén.

Másodlagos célok:

• Határozza meg a TCR génmanipulált sejtek in vivo túlélését.
• Határozza meg ennek a kezelési rendnek a toxicitási profilját.

Jogosultság:

• A HLA-A*0201 pozitív és 18 éves vagy idősebb betegeknek rendelkezniük kell:

  • metasztatikus rák, amelynek daganatai ESO-antigént expresszálnak;
  • korábban részesültek és nem reagáltak az áttétes betegség szokásos ellátására, vagy visszatértek rá, kivéve a melanómás betegeket;

• Előfordulhat, hogy a betegek nem rendelkeznek:

  • ellenjavallatok nagy dózisú aldesleukin adagolására.

Tervezés:

• A leukaferézissel nyert perifériás vér mononukleáris sejteket (körülbelül 5 x 10(9) sejt) tenyésztjük a 3. differenciálódási klaszter (CD3) (OKT3) és aldesleukin jelenlétében a T-sejtek növekedésének serkentése érdekében.
• A transzdukciót körülbelül 10(8)-5 x 10(8) sejtnek az anti-ESO TCR géneket tartalmazó retrovirális vektor felülúszójával indítjuk el.
• A betegek nem myeloablatív, de limfocita depleciót okozó preparatív kezelést kapnak, amely ciklofoszfamidból és fludarabinból áll, majd intravénás infúziót ex vivo tumorreaktív, TCR génnel transzdukált PBMC plusz intravénás (IV) aldesleukin (720 000 NE/ttkg 8 óra maximum 15 adaggal) ALVAC ESO-1 vakcina nélkül. Az ALVAC ESO-1 vakcina szubkután injekcióját a 0. napon, körülbelül 2 órával a sejtek intravénás infúziója előtt kell beadni, és egy második adag ALVAC ESO-1 vakcinát a 14. napon (+/- 2 nap) adnak be.
• A kezelés után négy-hat héttel a betegeknél a daganat teljes kiértékelését fizikális vizsgálat, a mellkas, a has és a medence komputertomográfiája (CT), valamint a klinikai laboratóriumi vizsgálat elvégzi. Ha a beteg stabil betegségben (SD) vagy tumorzsugorodásban szenved, 1-3 havonta meg kell ismételni a teljes értékelést. Az első év után a továbbra is reagáló betegeket továbbra is 3-4 havonta követik ezzel az értékeléssel, amíg a vizsgálaton kívüli kritériumok teljesülnek.

1. és 2. kohorsz:

• A betegeket a szövettan alapján két csoportba sorolják: az 1. kohorszba áttétes melanomában vagy vesesejtes rákban szenvedő betegek tartoznak; a 2. kohorszba más típusú áttétes rákban szenvedő betegek is tartoznak.
• Mind a 2 értékelt réteg esetében a vizsgálatot egy fázis II. optimális elrendezéssel végzik el, amelybe kezdetben 21 értékelhető beteget vonnak be. A vizsgálat mindkét ágában, ha a 21 beteg közül 0 vagy 1 tapasztal klinikai választ, akkor nem vesznek fel további betegeket, de ha az első 21 értékelhető beteg közül 2 vagy többnél jelentkezik klinikai válasz, akkor az elhatárolás megszűnik. addig kell folytatni, amíg összesen 41 értékelhető beteget nem vonnak be ebbe a rétegbe.
• Mindkét réteg esetében a cél annak meghatározása lesz, hogy a nagy dózisú aldesleukin, a limfocita-depletáló kemoterápia és az anti-ESO TCR-génsebészeti úton előállított limfociták kombinációja összefüggésbe hozható-e olyan klinikai válaszaránnyal, amely kizárja az 5%-ot (p0= 0,05) a szerény, 20%-os részleges válasz (PR) + teljes válasz (CR) arány javára (p1=0,20).

3. és 4. kohorsz:

• Az ALVAC ESO-1 vakcinát kapó betegek esetében a betegek szövettani alapon két csoportba kerülnek: a 3. kohorszba az áttétes melanomában vagy vesesejtes rákban szenvedő betegek és a 4. kohorszba az egyéb szövettani kórképekben szenvedő betegek, és minden beteg megkapja a kezelési rendet, beleértve a ALVAC ESO-1 vakcina.
• Mind a két új réteg esetében a vizsgálatot egy fázis II. optimális elrendezéssel végzik el, amelybe kezdetben 21 értékelhető beteget vonnak be. A vizsgálat ezen két új kohorszának mindegyikében, ha a 21 beteg közül 0 vagy 1 tapasztal klinikai választ, akkor nem vesznek fel további betegeket, de ha az első 21 értékelhető beteg közül 2 vagy többnél jelentkezik klinikai válasz, akkor a halmozódás addig folytatódik, amíg összesen 41 értékelhető beteget nem vonnak be ebbe a rétegbe.
• Mindkét réteg esetében a cél annak meghatározása lesz, hogy a nagy dózisú aldesleukin, a limfocita depletáló kemoterápia, az anti-ESO TCR génmanipulált limfociták és az ALVAC ESO-1 vakcina kombinációja összefüggésbe hozható-e olyan klinikai válaszaránnyal, amely befolyásolhatja 5%-ot (p0=0,05) a szerény, 20%-os PR + CR arány javára (p1=0,20).