Chemotherapie gefolgt von ESO-1-Lymphozyten und Aldesleukin zur Behandlung von metastasiertem Krebs

Hintergrund:

• Wir haben einen einzelnen retroviralen Vektor konstruiert, der sowohl Alpha- als auch Betaketten eines T-Zell-Rezeptors (TCR) enthält, der das Tumorantigen NY-ESO-1 (ESO) erkennt, der zur Vermittlung des genetischen Transfers dieses TCR mit hoher Effizienz verwendet werden kann (> 30%), ohne dass eine Auswahl erforderlich ist.
• In Co-Kulturen mit humanem Leukozyten-Antigen-Serotyp innerhalb der HLA-A-A-Serotyp-Gruppe (HLA-A2) und doppelt positiven ESO-Tumoren sezernierten Anti-ESO-TCR-transduzierte T-Zellen erhebliche Mengen an Interferon (IFN)-gamma und eine zusätzliche Sekretion von Zytokinen hohe Spezifität.
• Es wurde gezeigt, dass Pockenviren, die für Tumorantigene kodieren, ähnlich wie der Impfstoff ESO-1 gegen das replikationsdefekte rekombinante Kanarienpockenvirus (ALVAC) Patienten erfolgreich gegen diese Antigene immunisieren.

Ziele:

Hauptziele:

• Stellen Sie fest, ob die Verabreichung von Anti-ESO-TCR-manipulierten peripheren Blutlymphozyten (PBL) und Aldesleukin an Patienten nach einem nichtmyeloablativen, aber lymphoiddepletierenden präparativen Regime bei Patienten mit metastasiertem Krebs, der das ESO-Antigen exprimiert, zu einer klinischen Tumorregression führt.
• Stellen Sie fest, ob die Verabreichung von Anti-ESO-TCR-manipulierten peripheren Blutlymphozyten (PBL), Aldesleukin und ALVAC ESO-1-Impfstoff an Patienten nach einem nicht myeloablativen, aber lymphoidenabbauenden präparativen Regime bei Patienten mit metastasiertem Krebs, der ESO exprimiert, zu einer klinischen Tumorregression führt Antigen.

Sekundäre Ziele:

• Bestimmen Sie das In-vivo-Überleben von gentechnisch veränderten TCR-Zellen.
• Bestimmen Sie das Toxizitätsprofil dieses Behandlungsschemas.

Teilnahmeberechtigung:

• Patienten, die HLA-A*0201-positiv sind und mindestens 18 Jahre alt sind, müssen Folgendes haben:

  • metastasierter Krebs, dessen Tumore das ESO-Antigen exprimieren;
  • zuvor erhaltene und nicht auf die Standardversorgung bei metastasierender Erkrankung ansprechende oder wiederkehrende Behandlung, mit Ausnahme von Melanompatienten;

• Patienten haben möglicherweise nicht:

  • Kontraindikationen für die Verabreichung hochdosierter Aldesleukin.

Design:

• Durch Leukapherese gewonnene mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMC) (ca. 5 x 10(9) Zellen) werden in Gegenwart von Anti-Cluster of Differentiation 3 (CD3) (OKT3) und Aldesleukin kultiviert, um das T-Zell-Wachstum zu stimulieren.
• Die Transduktion wird eingeleitet, indem etwa 10(8) bis 5 x 10(8) Zellen dem retroviralen Vektorüberstand ausgesetzt werden, der die Anti-ESO-TCR-Gene enthält.
• Die Patienten erhalten ein nicht myeloablatives, aber lymphozytendepletierendes präparatives Regime bestehend aus Cyclophosphamid und Fludarabin, gefolgt von einer intravenösen Infusion von ex vivo tumorreaktiven, TCR-Gen-transduzierten PBMC plus intravenösem (IV) Aldesleukin (720.000 IE/kg alle 8 Stunden für maximal 15 Dosen) mit oder ohne ALVAC ESO-1-Impfstoff. Die subkutane Injektion des ALVAC ESO-1-Impfstoffs erfolgt am Tag 0, etwa 2 Stunden vor der intravenösen Infusion der Zellen, und eine zweite Dosis des ALVAC ESO-1-Impfstoffs wird am 14. Tag (+/- 2 Tage) verabreicht.
• Die Patienten werden vier bis sechs Wochen nach der Behandlung einer vollständigen Tumoruntersuchung mit körperlicher Untersuchung, Computertomographie (CT) von Brust, Bauch und Becken sowie einer klinischen Laboruntersuchung unterzogen. Wenn der Patient eine stabile Erkrankung (SD) oder eine Tumorschrumpfung aufweist, werden alle 1–3 Monate wiederholte vollständige Untersuchungen durchgeführt. Nach dem ersten Jahr werden Patienten, die weiterhin auf die Studie ansprechen, alle 3–4 Monate mit dieser Bewertung weiterbeobachtet, bis die Off-Study-Kriterien erfüllt sind.

Kohorten 1 und 2:

• Die Patienten werden basierend auf der Histologie in zwei Kohorten eingeteilt: Kohorte 1 umfasst Patienten mit metastasiertem Melanom oder Nierenzellkrebs; Kohorte 2 umfasst Patienten mit anderen Arten von metastasiertem Krebs.
• Für jede der beiden untersuchten Schichten wird die Studie mit einem optimalen Phase-II-Design durchgeführt, wobei zunächst 21 auswertbare Patienten aufgenommen werden. Wenn für jeden dieser beiden Studienarme 0 oder 1 der 21 Patienten eine klinische Reaktion zeigt, werden keine weiteren Patienten aufgenommen. Wenn jedoch 2 oder mehr der ersten 21 auswertbaren Patienten eine klinische Reaktion zeigen, erfolgt eine Rückstellung Fahren Sie fort, bis insgesamt 41 auswertbare Patienten in diese Schicht aufgenommen wurden.
• Für beide Schichten besteht das Ziel darin, festzustellen, ob die Kombination aus hochdosiertem Aldesleukin, lymphozytendepletierender Chemotherapie und gentechnisch veränderten Anti-ESO-TCR-Lymphozyten mit einer klinischen Ansprechrate verbunden sein kann, die 5 % ausschließen kann (p0= 0,05) zugunsten einer moderaten Rate von 20 % partiellem Ansprechen (PR) + vollständigem Ansprechen (CR) (p1 = 0,20).

Kohorten 3 und 4:

• Bei Patienten, die den Impfstoff ALVAC ESO-1 erhalten, werden die Patienten außerdem basierend auf der Histologie in zwei Kohorten eingeteilt: Kohorte 3 für Patienten mit metastasiertem Melanom oder Nierenzellkrebs und Kohorte 4 für Patienten mit anderen Histologien. Alle Patienten erhalten das Behandlungsschema einschließlich der ALVAC ESO-1-Impfstoff.
• Für jede dieser beiden neuen Schichten wird die Studie mit einem optimalen Phase-II-Design durchgeführt, bei dem zunächst 21 auswertbare Patienten aufgenommen werden. Wenn für jede dieser beiden neuen Kohorten der Studie bei 0 oder 1 der 21 Patienten ein klinisches Ansprechen auftritt, werden keine weiteren Patienten aufgenommen. Wenn jedoch 2 oder mehr der ersten 21 auswertbaren Patienten ein klinisches Ansprechen zeigen, erfolgt eine Rückstellung wird fortgesetzt, bis insgesamt 41 auswertbare Patienten in diese Schicht aufgenommen wurden.
• Für beide Schichten besteht das Ziel darin, festzustellen, ob die Kombination aus hochdosiertem Aldesleukin, lymphozytendepletierender Chemotherapie, gentechnisch veränderten Anti-ESO-TCR-Lymphozyten und ALVAC ESO-1-Impfstoff mit einer klinischen Ansprechrate verbunden sein kann, die entscheidend sein kann 5 % (p0=0,05) zugunsten einer bescheidenen PR + CR-Rate von 20 % (p1=0,20).