Quimioterapia seguida de linfocitos ESO-1 y aldesleukina para tratar el cáncer metastásico

Fondo:

• Hemos construido un único vector retroviral que contiene cadenas alfa y beta de un receptor de células T (TCR) que reconoce el antígeno tumoral NY-ESO-1 (ESO), que se puede usar para mediar la transferencia genética de este TCR con alta eficiencia. (> 30%) sin necesidad de realizar ninguna selección.
• En cocultivos con serotipo de antígeno leucocitario humano dentro del grupo de serotipo HLA-A A (HLA-A2) y tumores ESO doblemente positivos, las células T transducidas con TCR anti-ESO secretaron una cantidad significativa de interferón (IFN)-gamma y secreción adicional de citocinas con alta especificidad.
• Se ha demostrado que los poxvirus que codifican antígenos tumorales, similares a la vacuna ESO-1 del virus de la viruela del canario recombinante defectuoso en la replicación (ALVAC), inmunizan con éxito a los pacientes contra estos antígenos.

Objetivos:

Objetivos principales:

• Determinar si la administración de linfocitos de sangre periférica (PBL) modificados por ingeniería genética anti-ESO TCR y aldesleucina a pacientes que siguen un régimen preparatorio no mieloablativo pero que agota los linfoides dará como resultado la regresión clínica del tumor en pacientes con cáncer metastásico que expresa el antígeno ESO.
• Determinar si la administración de linfocitos de sangre periférica (PBL) modificados por ingeniería genética anti-ESO TCR, aldesleucina y vacuna ALVAC ESO-1 a pacientes que siguen un régimen preparatorio no mieloablativo pero que agota los linfoides dará como resultado la regresión clínica del tumor en pacientes con cáncer metastásico que expresa el ESO antígeno.

Objetivos secundarios:

• Determinar la supervivencia in vivo de las células modificadas genéticamente TCR.
• Determinar el perfil de toxicidad de este régimen de tratamiento.

Elegibilidad:

• Los pacientes con HLA-A*0201 positivo y mayores de 18 años deben tener:

  • cáncer metastásico cuyos tumores expresan el antígeno ESO;
  • recibieron previamente y no respondieron o recurrieron a la atención estándar para la enfermedad metastásica, excepto en pacientes con melanoma;

• Los pacientes pueden no tener:

  • contraindicaciones para la administración de dosis altas de aldesleukina.

Diseño:

• Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) obtenidas por leucaféresis (aproximadamente 5 X 10(9) células) se cultivarán en presencia de anti-grupo de diferenciación 3 (CD3) (OKT3) y aldesleukina para estimular el crecimiento de células T.
• La transducción se inicia mediante la exposición de aproximadamente 10(8) a 5 X 10(8) células al sobrenadante del vector retroviral que contiene los genes anti-ESO TCR.
• Los pacientes recibirán un régimen preparatorio no mieloablativo pero depletor de linfocitos que consiste en ciclofosfamida y fludarabina seguido de una infusión intravenosa de PBMC transducidas con el gen TCR reactivas al tumor ex vivo más aldesleucina intravenosa (IV) (720 000 UI/kg q8h para un máximo de 15 dosis) con o sin vacuna ALVAC ESO-1. La inyección subcutánea de la vacuna ALVAC ESO-1 se administrará el día 0 aproximadamente 2 horas antes de la infusión intravenosa de células y se administrará una segunda dosis de la vacuna ALVAC ESO-1 el día 14 (+/- 2 días).
• Los pacientes se someterán a una evaluación completa del tumor con examen físico, tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis y evaluación de laboratorio clínico de cuatro a seis semanas después del tratamiento. Si el paciente tiene enfermedad estable (SD) o reducción del tamaño del tumor, se realizarán evaluaciones completas repetidas cada 1 a 3 meses. Después del primer año, los pacientes que continúen respondiendo continuarán siendo seguidos con esta evaluación cada 3-4 meses hasta que se cumplan los criterios de fuera del estudio.

Cohortes 1 y 2:

• Los pacientes se ingresarán en dos cohortes según la histología: la cohorte 1 incluirá pacientes con melanoma metastásico o cáncer de células renales; la cohorte 2 incluirá pacientes con otros tipos de cáncer metastásico.
• Para cada uno de los 2 estratos evaluados, el estudio se llevará a cabo utilizando un diseño óptimo de fase II donde se incluirán inicialmente 21 pacientes evaluables. Para cada uno de estos dos brazos del ensayo, si 0 o 1 de los 21 pacientes experimenta una respuesta clínica, no se inscribirán más pacientes, pero si 2 o más de los primeros 21 pacientes evaluables inscritos tienen una respuesta clínica, la acumulación será continuar hasta que un total de 41 pacientes evaluables hayan sido reclutados en ese estrato.
• Para ambos estratos, el objetivo será determinar si la combinación de dosis altas de aldesleucina, quimioterapia depletora de linfocitos y linfocitos modificados con el gen TCR anti-ESO es capaz de asociarse con una tasa de respuesta clínica que puede descartar el 5% (p0= 0,05) a favor de una modesta tasa de respuesta parcial (PR) + respuesta completa (RC) del 20 % (p1 = 0,20).

Cohortes 3 y 4:

• Para los pacientes que reciben la vacuna ALVAC ESO-1, los pacientes también se ingresarán en dos cohortes según la histología: la cohorte 3 para pacientes con melanoma metastásico o cáncer de células renales y la cohorte 4 para pacientes con otras histologías y todos los pacientes recibirán el régimen de tratamiento que incluye el Vacuna ALVAC ESO-1.
• Para cada uno de estos 2 nuevos estratos, el estudio se llevará a cabo utilizando un diseño óptimo de fase II en el que inicialmente se inscribirán 21 pacientes evaluables. Para cada una de estas dos nuevas cohortes del ensayo, si 0 o 1 de los 21 pacientes experimenta una respuesta clínica, no se inscribirán más pacientes, pero si 2 o más de los primeros 21 pacientes evaluables inscritos tienen una respuesta clínica, entonces se acumularán continuará hasta que se hayan incluido en ese estrato un total de 41 pacientes evaluables.
• Para ambos estratos, el objetivo será determinar si la combinación de dosis altas de aldesleucina, quimioterapia depletora de linfocitos, linfocitos modificados por el gen TCR anti-ESO y la vacuna ALVAC ESO-1 es capaz de asociarse con una tasa de respuesta clínica que pueda descartar 5% (p0=0.05) a favor de una modesta tasa PR + CR del 20% (p1=0.20).