Chemioterapia seguita da linfociti ESO-1 e aldesleuchina per trattare il cancro metastatico

Sfondo:

• Abbiamo costruito un singolo vettore retrovirale che contiene sia catene alfa che beta di un recettore delle cellule T (TCR) che riconosce l'antigene tumorale NY-ESO-1 (ESO), che può essere utilizzato per mediare il trasferimento genetico di questo TCR con alta efficienza (> 30%) senza la necessità di effettuare alcuna selezione.
• In co-colture con sierotipo di antigene leucocitario umano all'interno del gruppo di sierotipi HLA-A A (HLA-A2) e tumori doppi positivi dell'ESO, le cellule T trasdotte anti-ESO TCR hanno secreto una quantità significativa di interferone (IFN)-gamma e secrezione aggiuntiva di citochine con alta specificità.
• I poxvirus che codificano antigeni tumorali, simili al vaccino ESO-1 del virus del vaiolo canarino ricombinante con difetto di replicazione (ALVAC), hanno dimostrato di immunizzare con successo i pazienti contro questi antigeni.

Obiettivi:

Obiettivi primari:

• Determinare se la somministrazione di linfociti del sangue periferico (PBL) ingegnerizzati anti-ESO TCR e aldesleuchina a pazienti che seguono un regime preparativo non mieloablativo ma depletivo linfoide risulterà in una regressione clinica del tumore in pazienti con carcinoma metastatico che esprime l'antigene ESO.
• Determinare se la somministrazione di linfociti del sangue periferico (PBL) ingegnerizzati anti-ESO TCR, aldesleuchina e vaccino ALVAC ESO-1 a pazienti che seguono un regime preparativo non mieloablativo ma con deplezione linfoide risulterà in una regressione clinica del tumore in pazienti con carcinoma metastatico che esprime l'ESO antigene.

Obiettivi secondari:

• Determinare la sopravvivenza in vivo delle cellule ingegnerizzate con geni TCR.
• Determinare il profilo di tossicità di questo regime di trattamento.

Eleggibilità:

• I pazienti che sono HLA-A*0201 positivi e di età pari o superiore a 18 anni devono avere:

  • cancro metastatico i cui tumori esprimono l'antigene ESO;
  • hanno ricevuto in precedenza e non hanno risposto o si sono sottoposti a cure standard per la malattia metastatica, ad eccezione dei pazienti con melanoma;

• I pazienti potrebbero non avere:

  • controindicazioni per la somministrazione di alte dosi di aldesleuchina.

Progetto:

• Cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) ottenute per leucaferesi (circa 5 X 10(9) cellule) saranno coltivate in presenza di anti-cluster of differenziation 3 (CD3) (OKT3) e aldesleuchina per stimolare la crescita delle cellule T.
• La trasduzione viene avviata dall'esposizione di circa 10(8) a 5 X 10(8) cellule al supernatante del vettore retrovirale contenente i geni TCR anti-ESO.
• I pazienti riceveranno un regime preparativo non mieloablativo ma di deplezione dei linfociti costituito da ciclofosfamide e fludarabina seguiti da infusione endovenosa di PBMC reattiva al tumore ex vivo, trasdotta dal gene TCR più aldesleuchina per via endovenosa (IV) (720.000 UI/kg q8h per un massimo di 15 dosi) con o senza vaccino ALVAC ESO-1. L'iniezione sottocutanea del vaccino ALVAC ESO-1 verrà somministrata il giorno 0 circa 2 ore prima dell'infusione endovenosa di cellule e una seconda dose del vaccino ALVAC ESO-1 verrà somministrata il giorno 14 (+/- 2 giorni).
• I pazienti saranno sottoposti a valutazione completa del tumore con esame fisico, tomografia computerizzata (TC) del torace, addome e pelvi e valutazione clinica di laboratorio da quattro a sei settimane dopo il trattamento. Se il paziente ha una malattia stabile (SD) o una riduzione del tumore, verranno eseguite valutazioni complete ripetute ogni 1-3 mesi. Dopo il primo anno, i pazienti che continuano a rispondere continueranno a essere seguiti con questa valutazione ogni 3-4 mesi fino a quando non saranno soddisfatti i criteri fuori dallo studio.

Coorti 1 e 2:

• I pazienti verranno inseriti in due coorti basate sull'istologia: la coorte 1 includerà pazienti con melanoma metastatico o carcinoma renale; la coorte 2 includerà pazienti con altri tipi di cancro metastatico.
• Per ciascuno dei 2 strati valutati, lo studio sarà condotto utilizzando un disegno ottimale di fase II in cui inizialmente verranno arruolati 21 pazienti valutabili. Per ciascuno di questi due bracci dello studio, se 0 o 1 dei 21 pazienti presenta una risposta clinica, non verranno arruolati altri pazienti, ma se 2 o più dei primi 21 pazienti valutabili arruolati presentano una risposta clinica, allora l'accantonamento verrà continuare fino a quando un totale di 41 pazienti valutabili non sono stati arruolati in quello strato.
• Per entrambi gli strati, l'obiettivo sarà determinare se la combinazione di aldesleuchina ad alte dosi, chemioterapia di deplezione dei linfociti e linfociti ingegnerizzati anti-ESO TCR sia in grado di essere associata a un tasso di risposta clinica che possa escludere il 5% (p0= 0,05) a favore di un modesto tasso di risposta parziale (PR) + risposta completa (CR) del 20% (p1=0,20).

Coorti 3 e 4:

• Per i pazienti che ricevono il vaccino ALVAC ESO-1, i pazienti verranno inseriti anche in due coorti basate sull'istologia: coorte 3 per i pazienti con melanoma metastatico o carcinoma renale e coorte 4 per i pazienti con altre istologie e tutti i pazienti riceveranno il regime di trattamento compreso il Vaccino ALVAC ESO-1.
• Per ciascuno di questi 2 nuovi strati, lo studio sarà condotto utilizzando un disegno ottimale di fase II in cui inizialmente verranno arruolati 21 pazienti valutabili. Per ciascuna di queste due nuove coorti dello studio, se 0 o 1 dei 21 pazienti manifestano una risposta clinica, non verranno arruolati altri pazienti, ma se 2 o più dei primi 21 pazienti valutabili arruolati presentano una risposta clinica, allora l'arruolamento continuerà fino a quando un totale di 41 pazienti valutabili non saranno stati arruolati in quello strato.
• Per entrambi gli strati, l'obiettivo sarà determinare se la combinazione di aldesleuchina ad alte dosi, chemioterapia di deplezione dei linfociti, linfociti ingegnerizzati con gene anti-ESO TCR e vaccino ALVAC ESO-1 è in grado di essere associata a un tasso di risposta clinica che può governare out 5% (p0=0.05) a favore di un modesto 20% PR + CR rate (p1=0.20).