Kjemoterapi etterfulgt av ESO-1-lymfocytter og Aldesleukin for å behandle metastatisk kreft

Bakgrunn:

• Vi har konstruert en enkelt retroviral vektor som inneholder både alfa- og beta-kjeder av en T-cellereseptor (TCR) som gjenkjenner NY-ESO-1 (ESO) tumorantigenet, som kan brukes til å mediere genetisk overføring av denne TCR med høy effektivitet (> 30%) uten behov for å utføre noe valg.
• I ko-kulturer med human leukocyttantigen serotype innenfor HLA-A A serotypegruppe (HLA-A2) og ESO dobbeltpositive svulster, utskilte anti-ESO TCR-transduserte T-celler betydelig mengde interferon (IFN)-gamma og ytterligere sekresjon av cytokiner med høy spesifisitet.
• Poxvirus som koder for tumorantigener, lik den replikasjonsdefekte rekombinante kanarikoppevirus (ALVAC) ESO-1-vaksinen har vist seg å lykkes med å immunisere pasienter mot disse antigenene.

Mål:

Primære mål:

• Bestem om administrering av anti-ESO TCR-konstruerte perifere blodlymfocytter (PBL) og aldesleukin til pasienter etter et ikke-myeloablativt, men lymfoidt depleterende preparativt regime, vil resultere i klinisk tumorregresjon hos pasienter med metastatisk kreft som uttrykker ESO-antigenet.
• Bestem om administrering av anti-ESO TCR-konstruerte perifere blodlymfocytter (PBL), aldesleukin og ALVAC ESO-1-vaksine til pasienter etter et ikke-myeloablativt, men lymfoid-depleterende preparativt regime, vil resultere i klinisk tumorregresjon hos pasienter med metastatisk kreft som uttrykker ESO antigen.

Sekundære mål:

• Bestem in vivo-overlevelsen av TCR-genkonstruerte celler.
• Bestem toksisitetsprofilen til dette behandlingsregimet.

Kvalifisering:

• Pasienter som er HLA-A*0201 positive og 18 år eller eldre må ha:

  • metastatisk kreft hvis svulster uttrykker ESO-antigenet;
  • tidligere mottatt og har vært en ikke-responder på eller gjentatt standardbehandling for metastatisk sykdom, bortsett fra melanompasienter;

• Pasienter har kanskje ikke:

  • kontraindikasjoner for høydose aldesleukinadministrasjon.

Design:

• Perifere mononukleære blodceller (PBMC) oppnådd ved leukaferese (ca. 5 X 10(9) celler) vil bli dyrket i nærvær av anti-cluster of differentiation 3 (CD3) (OKT3) og aldesleukin for å stimulere T-cellevekst.
• Transduksjon initieres ved eksponering av omtrent 10(8) til 5 X 10(8) celler for retroviral vektorsupernatant som inneholder anti-ESO TCR-genene.
• Pasienter vil motta et ikke-myeloablativt, men lymfocytt-depleterende preparativt regime bestående av cyklofosfamid og fludarabin etterfulgt av intravenøs infusjon av ex vivo tumorreaktive, TCR-gentransduserte PBMC pluss intravenøst ​​(IV) aldesleukin (720 000 IE/kg på 15 timer) med maksimale doser q8t. uten ALVAC ESO-1-vaksine. Subkutan injeksjon av ALVAC ESO-1-vaksine vil bli administrert på dag 0 ca. 2 timer før intravenøs infusjon av celler, og en andre dose ALVAC ESO-1-vaksine gis på dag 14 (+/- 2 dager).
• Pasientene vil gjennomgå fullstendig evaluering av svulsten med fysisk undersøkelse, computertomografi (CT) av bryst, mage og bekken og klinisk laboratorieevaluering fire til seks uker etter behandling. Hvis pasienten har stabil sykdom (SD) eller tumorkrymping, vil gjentatte fullstendige evalueringer utføres hver 1-3 måned. Etter det første året vil pasienter som fortsetter å svare, fortsette å bli fulgt med denne evalueringen hver 3.-4. måned inntil kriteriene utenfor studien er oppfylt.

Kohorter 1 og 2:

• Pasienter vil bli lagt inn i to kohorter basert på histologi: kohort 1 vil inkludere pasienter med metastatisk melanom eller nyrecellekreft; Kohort 2 vil inkludere pasienter med andre typer metastatisk kreft.
• For hvert av de 2 evaluerte lagene vil studien bli utført ved å bruke et fase II optimalt design hvor i utgangspunktet 21 evaluerbare pasienter vil bli registrert. For hver av disse to delene av studien, hvis 0 eller 1 av de 21 pasientene opplever en klinisk respons, vil ingen flere pasienter bli registrert, men hvis 2 eller flere av de første 21 evaluerbare pasientene som ble registrert har en klinisk respons, vil akkumulering fortsette til totalt 41 evaluerbare pasienter har blitt registrert i det stratumet.
• For begge lagene vil målet være å bestemme om kombinasjonen av høydose aldesleukin, lymfocyttdepleterende kjemoterapi og anti-ESO TCR-genkonstruerte lymfocytter er i stand til å assosieres med en klinisk responsrate som kan utelukke 5 % (p0= 0,05) til fordel for en beskjeden 20 % delvis respons (PR) + fullstendig respons (CR) rate (p1=0,20).

Kohorter 3 og 4:

• For pasienter som får ALVAC ESO-1-vaksine, vil pasienter også legges inn i to kohorter basert på histologi: kohort 3 for pasienter med metastatisk melanom eller nyrecellekreft og kohort 4 for pasienter med andre histologier, og alle pasienter vil motta behandlingsregimet inkludert ALVAC ESO-1-vaksine.
• For hvert av disse 2 nye strataene vil studien bli utført ved å bruke et fase II optimalt design hvor initialt 21 evaluerbare pasienter vil bli registrert. For hver av disse to nye kohortene av studien, hvis 0 eller 1 av de 21 pasientene opplever en klinisk respons, vil ingen flere pasienter bli registrert, men hvis 2 eller flere av de første 21 evaluerbare pasientene som er registrert har en klinisk respons, vil det påløpe vil fortsette til totalt 41 evaluerbare pasienter er registrert i det stratumet.
• For begge lagene vil målet være å fastslå om kombinasjonen av høydose aldesleukin, lymfocyttdepleterende kjemoterapi, anti-ESO TCR-genkonstruerte lymfocytter og ALVAC ESO-1-vaksine er i stand til å assosieres med en klinisk responsrate som kan styre ut 5 % (p0=0,05) til fordel for en beskjeden 20 % PR + CR-rate (p1=0,20).