Kemoterapi efterfulgt af ESO-1-lymfocytter og Aldesleukin til behandling af metastatisk kræft

Baggrund:

• Vi har konstrueret en enkelt retroviral vektor, der indeholder både alfa- og beta-kæder af en T-cellereceptor (TCR), der genkender NY-ESO-1 (ESO) tumorantigenet, som kan bruges til at mediere genetisk overførsel af denne TCR med høj effektivitet (> 30%) uden behov for at udføre nogen valg.
• I co-kulturer med human leukocytantigen serotype inden for HLA-A A serotypegruppe (HLA-A2) og ESO dobbelt positive tumorer, udskilte anti-ESO TCR transducerede T-celler en betydelig mængde interferon (IFN)-gamma og yderligere sekretion af cytokiner med høj specificitet.
• Poxvirus, der koder for tumorantigener, svarende til den replikationsdefekte rekombinante kanariekoppevirus (ALVAC) ESO-1-vaccine, har vist sig med succes at immunisere patienter mod disse antigener.

Mål:

Primære mål:

• Bestem, om administration af anti-ESO TCR-manipulerede perifere blodlymfocytter (PBL) og aldesleukin til patienter efter en ikke-myeloablativ, men lymfoid-depleterende præparativ kur vil resultere i klinisk tumorregression hos patienter med metastatisk cancer, der udtrykker ESO-antigenet.
• Bestem, om administration af anti-ESO TCR-manipulerede perifere blodlymfocytter (PBL), aldesleukin og ALVAC ESO-1-vaccine til patienter efter en ikke-myeloablativ, men lymfoid-depleterende præparativ kur vil resultere i klinisk tumorregression hos patienter med metastatisk cancer, der udtrykker ESO. antigen.

Sekundære mål:

• Bestem in vivo-overlevelsen af ​​TCR-gen-konstruerede celler.
• Bestem toksicitetsprofilen for dette behandlingsregime.

Berettigelse:

• Patienter, der er HLA-A*0201 positive og 18 år eller ældre, skal have:

  • metastatisk cancer, hvis tumorer udtrykker ESO-antigenet;
  • tidligere modtaget og har været en non-responder på eller gentaget standardbehandling for metastatisk sygdom, undtagen for melanompatienter;

• Patienter har muligvis ikke:

  • kontraindikationer for høj dosis aldesleukin administration.

Design:

• Perifere mononukleære blodceller (PBMC) opnået ved leukaferese (ca. 5 X 10(9) celler) vil blive dyrket i nærvær af anti-cluster of differentiation 3 (CD3) (OKT3) og aldesleukin for at stimulere T-cellevækst.
• Transduktion initieres ved eksponering af ca. 10(8) til 5 X 10(8) celler for retroviral vektorsupernatant indeholdende anti-ESO TCR-generne.
• Patienterne vil modtage en ikke-myeloablativ, men lymfocytdepleterende præparativ kur bestående af cyclophosphamid og fludarabin efterfulgt af intravenøs infusion af ex vivo tumor-reaktive, TCR-gentransducerede PBMC plus intravenøst ​​(IV) aldesleukin (720.000 IE/kg på 15 timer) med maksimale doser q8h. uden ALVAC ESO-1-vaccine. Subkutan injektion af ALVAC ESO-1-vaccine vil blive administreret på dag 0 ca. 2 timer før intravenøs infusion af celler, og en anden dosis ALVAC ESO-1-vaccine gives på dag 14 (+/- 2 dage).
• Patienterne vil gennemgå fuldstændig evaluering af tumor med fysisk undersøgelse, computertomografi (CT) af brystet, maven og bækkenet og klinisk laboratorieevaluering fire til seks uger efter behandlingen. Hvis patienten har stabil sygdom (SD) eller tumorsvind, vil der blive udført gentagne komplette evalueringer hver 1-3 måned. Efter det første år vil patienter, der fortsætter med at reagere, fortsat blive fulgt med denne evaluering hver 3.-4. måned, indtil kriterierne for off-studie er opfyldt.

Kohorte 1 og 2:

• Patienter vil blive optaget i to kohorter baseret på histologi: kohorte 1 vil omfatte patienter med metastatisk melanom eller nyrecellekræft; kohorte 2 vil omfatte patienter med andre former for metastatisk cancer.
• For hvert af de 2 evaluerede strata vil undersøgelsen blive udført ved hjælp af et fase II optimalt design, hvor indledningsvis 21 evaluerbare patienter vil blive indskrevet. For hver af disse to arme af forsøget, hvis 0 eller 1 ud af de 21 patienter oplever et klinisk respons, vil der ikke blive indskrevet flere patienter, men hvis 2 eller flere af de første 21 evaluerbare patienter, der er indskrevet har en klinisk respons, vil akkumulering fortsætte indtil i alt 41 evaluerbare patienter er blevet indskrevet i det stratum.
• For begge strata vil målet være at bestemme, om kombinationen af ​​højdosis aldesleukin, lymfocytdepleterende kemoterapi og anti-ESO TCR-genmanipulerede lymfocytter er i stand til at associeres med en klinisk responsrate, der kan udelukke 5 % (p0= 0,05) til fordel for en beskeden 20 % partiel respons (PR) + komplet respons (CR) rate (p1=0,20).

Kohorte 3 og 4:

• For patienter, der modtager ALVAC ESO-1-vaccine, vil patienter også blive optaget i to kohorter baseret på histologi: kohorte 3 for patienter med metastatisk melanom eller nyrecellekræft og kohorte 4 for patienter med andre histologier, og alle patienter vil modtage behandlingsregimet inklusive ALVAC ESO-1-vaccine.
• For hver af disse 2 nye strata vil undersøgelsen blive udført ved hjælp af et fase II optimalt design, hvor der i første omgang vil blive indskrevet 21 evaluerbare patienter. For hver af disse to nye kohorter af forsøget, hvis 0 eller 1 ud af de 21 patienter oplever en klinisk respons, vil der ikke blive indskrevet flere patienter, men hvis 2 eller flere af de første 21 evaluerbare patienter indrulleret har en klinisk respons, så optjenes vil fortsætte, indtil i alt 41 evaluerbare patienter er blevet indskrevet i det stratum.
• For begge strata vil formålet være at bestemme, om kombinationen af ​​højdosis aldesleukin, lymfocytdepleterende kemoterapi, anti-ESO TCR-genmanipulerede lymfocytter og ALVAC ESO-1-vaccine er i stand til at associeres med en klinisk responsrate, der kan bestemme ud 5 % (p0=0,05) til fordel for en beskeden 20 % PR + CR rate (p1=0,20).