Quimioterapia seguida de linfócitos ESO-1 e aldesleucina para tratar câncer metastático

Fundo:

• Construímos um único vetor retroviral que contém as cadeias alfa e beta de um receptor de células T (TCR) que reconhece o antígeno tumoral NY-ESO-1 (ESO), que pode ser usado para mediar a transferência genética deste TCR com alta eficiência (> 30%) sem a necessidade de realizar qualquer seleção.
• Em co-culturas com sorotipo de antígeno leucocitário humano dentro do grupo de sorotipo HLA-A A (HLA-A2) e tumores positivos duplos ESO, células T transduzidas por TCR anti-ESO secretaram uma quantidade significativa de interferon (IFN)-gama e secreção adicional de citocinas com alta especificidade.
• Foi demonstrado que os poxvírus que codificam antígenos tumorais, semelhantes à vacina ESO-1 do vírus canarypox recombinante de replicação defeituosa (ALVAC) imunizam com sucesso os pacientes contra esses antígenos.

Objetivos.

Objetivos primários:

• Determinar se a administração de linfócitos do sangue periférico (PBL) engenheirados anti-ESO TCR e aldesleucina a pacientes após um regime preparativo não mieloablativo, mas de depleção linfoide, resultará em regressão clínica do tumor em pacientes com câncer metastático que expressa o antígeno ESO.
• Determinar se a administração de linfócitos de sangue periférico (PBL) engenheirados TCR anti-ESO, aldesleucina e vacina ALVAC ESO-1 a pacientes seguindo um regime preparativo não mieloablativo, mas depletor de linfóides, resultará em regressão clínica do tumor em pacientes com câncer metastático que expressa o ESO antígeno.

Objetivos secundários:

• Determine a sobrevivência in vivo de células de engenharia genética TCR.
• Determine o perfil de toxicidade deste regime de tratamento.

Elegibilidade:

• Pacientes com HLA-A*0201 positivo e com 18 anos de idade ou mais devem ter:

  • câncer metastático cujos tumores expressam o antígeno ESO;
  • receberam anteriormente e não responderam ou recorreram ao tratamento padrão para doença metastática, exceto para pacientes com melanoma;

• Os pacientes podem não ter:

  • contra-indicações para a administração de altas doses de aldesleucina.

Projeto:

• Células mononucleares de sangue periférico (PBMC) obtidas por leucaferese (aproximadamente 5 X 10(9) células) serão cultivadas na presença de anti-cluster de diferenciação 3 (CD3) (OKT3) e aldesleucina para estimular o crescimento de células T.
• A transdução é iniciada pela exposição de aproximadamente 10(8) a 5 X 10(8) células ao sobrenadante do vetor retroviral contendo os genes anti-ESO TCR.
• Os pacientes receberão um regime preparativo não mieloablativo, mas depletor de linfócitos, que consiste em ciclofosfamida e fludarabina, seguido de infusão intravenosa de PBMC ex vivo, reativa ao tumor, transduzida pelo gene TCR mais aldesleucina intravenosa (IV) (720.000 UI/kg a cada 8 horas para um máximo de 15 doses) com ou sem vacina ALVAC ESO-1. A injeção subcutânea da vacina ALVAC ESO-1 será administrada no dia 0 aproximadamente 2 horas antes da infusão intravenosa de células e uma segunda dose da vacina ALVAC ESO-1 será administrada no dia 14 (+/- 2 dias).
• Os pacientes passarão por avaliação completa do tumor com exame físico, tomografia computadorizada (TC) de tórax, abdome e pelve e avaliação clínica laboratorial quatro a seis semanas após o tratamento. Se o paciente tiver doença estável (SD) ou encolhimento do tumor, avaliações completas repetidas serão realizadas a cada 1-3 meses. Após o primeiro ano, os pacientes que continuarem a responder continuarão a ser acompanhados com esta avaliação a cada 3-4 meses até que os critérios fora do estudo sejam atendidos.

Coortes 1 e 2:

• Os pacientes serão inseridos em duas coortes com base na histologia: a coorte 1 incluirá pacientes com melanoma metastático ou câncer de células renais; a coorte 2 incluirá pacientes com outros tipos de câncer metastático.
• Para cada um dos 2 estratos avaliados, o estudo será conduzido usando um desenho otimizado de fase II, onde inicialmente 21 pacientes avaliáveis ​​serão inscritos. Para cada um desses dois braços do estudo, se 0 ou 1 dos 21 pacientes apresentar uma resposta clínica, nenhum outro paciente será inscrito, mas se 2 ou mais dos primeiros 21 pacientes avaliáveis ​​inscritos tiverem uma resposta clínica, então o acréscimo será continuar até que um total de 41 pacientes avaliáveis ​​tenham sido inscritos nesse estrato.
• Para ambos os estratos, o objetivo será determinar se a combinação de altas doses de aldesleucina, quimioterapia depletora de linfócitos e linfócitos manipulados com o gene anti-ESO TCR pode ser associada a uma taxa de resposta clínica que pode descartar 5% (p0= 0,05) em favor de uma modesta taxa de resposta parcial (PR) + resposta completa (CR) de 20% (p1=0,20).

Coortes 3 e 4:

• Para os pacientes que receberam a vacina ALVAC ESO-1, os pacientes também serão inseridos em duas coortes com base na histologia: coorte 3 para pacientes com melanoma metastático ou câncer de células renais e coorte 4 para pacientes com outras histologias e todos os pacientes receberão o regime de tratamento, incluindo o Vacina ALVAC ESO-1.
• Para cada um desses 2 novos estratos, o estudo será conduzido usando um desenho otimizado de fase II, onde inicialmente 21 pacientes avaliáveis ​​serão inscritos. Para cada uma dessas duas novas coortes do estudo, se 0 ou 1 dos 21 pacientes apresentarem uma resposta clínica, nenhum outro paciente será inscrito, mas se 2 ou mais dos primeiros 21 pacientes avaliáveis ​​inscritos tiverem uma resposta clínica, então o acréscimo continuará até que um total de 41 pacientes avaliáveis ​​tenham sido inscritos nesse estrato.
• Para ambos os estratos, o objetivo será determinar se a combinação de altas doses de aldesleucina, quimioterapia depletora de linfócitos, linfócitos anti-ESO TCR modificados e vacina ALVAC ESO-1 pode ser associada a uma taxa de resposta clínica que pode governar 5% (p0=0,05) em favor de uma taxa modesta de 20% PR + CR (p1=0,20).