Chimiothérapie suivie de lymphocytes ESO-1 et d'aldesleukine pour traiter le cancer métastatique

Arrière-plan:

• Nous avons construit un seul vecteur rétroviral qui contient à la fois les chaînes alpha et bêta d'un récepteur des cellules T (TCR) qui reconnaît l'antigène tumoral NY-ESO-1 (ESO), qui peut être utilisé pour assurer le transfert génétique de ce TCR avec une grande efficacité. (> 30%) sans qu'il soit nécessaire d'effectuer une quelconque sélection.
• Dans les co-cultures avec le sérotype d'antigène leucocytaire humain dans le groupe de sérotype HLA-A A (HLA-A2) et les tumeurs doublement positives ESO, les cellules T transduites par le TCR anti-ESO ont sécrété une quantité significative d'interféron (IFN)-gamma et une sécrétion supplémentaire de cytokines avec grande spécificité.
• Il a été démontré que les poxvirus codant pour les antigènes tumoraux, similaires au vaccin ESO-1 du virus canarypox recombinant à réplication défectueuse (ALVAC) réussissent à immuniser les patients contre ces antigènes.

Objectifs:

Objectifs principaux:

• Déterminer si l'administration de lymphocytes du sang périphérique (PBL) anti-ESO TCR et d'aldesleukine à des patients suivant un régime de préparation non myéloablatif mais à déplétion lymphoïde entraînera une régression clinique de la tumeur chez les patients atteints d'un cancer métastatique exprimant l'antigène ESO.
• Déterminer si l'administration de lymphocytes du sang périphérique (PBL) anti-ESO TCR, d'aldesleukine et du vaccin ALVAC ESO-1 aux patients suivant un régime de préparation non myéloablatif mais à déplétion lymphoïde entraînera une régression clinique de la tumeur chez les patients atteints d'un cancer métastatique qui exprime l'ESO antigène.

Objectifs secondaires :

• Déterminer la survie in vivo des cellules modifiées par le gène TCR.
• Déterminer le profil de toxicité de ce régime de traitement.

Admissibilité:

• Les patients HLA-A*0201 positifs et âgés de 18 ans ou plus doivent avoir :

  • cancer métastatique dont les tumeurs expriment l'antigène ESO ;
  • précédemment reçu et n'ayant pas répondu ou récidivé aux soins standard pour la maladie métastatique, à l'exception des patients atteints de mélanome ;

• Les patients peuvent ne pas avoir :

  • contre-indications à l'administration de fortes doses d'aldesleukine.

Conception:

• Des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) obtenues par leucaphérèse (environ 5 X 10(9) cellules) seront cultivées en présence d'anti-cluster de différenciation 3 (CD3) (OKT3) et d'aldesleukine afin de stimuler la croissance des lymphocytes T.
• La transduction est initiée par l'exposition d'environ 10(8) à 5 X 10(8) cellules au surnageant de vecteur rétroviral contenant les gènes anti-ESO TCR.
• Les patients recevront un régime de préparation non myéloablatif mais déplétant les lymphocytes composé de cyclophosphamide et de fludarabine suivi d'une perfusion intraveineuse ex vivo de PBMC réactifs aux tumeurs transduites par le gène TCR et d'aldesleukine intraveineuse (IV) (720 000 UI/kg q8h pour un maximum de 15 doses) avec ou sans vaccin ALVAC ESO-1. L'injection sous-cutanée du vaccin ALVAC ESO-1 sera administrée le jour 0 environ 2 heures avant la perfusion intraveineuse de cellules et une deuxième dose de vaccin ALVAC ESO-1 sera administrée le jour 14 (+/- 2 jours).
• Les patients subiront une évaluation complète de la tumeur avec un examen physique, une tomodensitométrie (TDM) du thorax, de l'abdomen et du bassin et une évaluation en laboratoire clinique quatre à six semaines après le traitement. Si le patient a une maladie stable (SD) ou un rétrécissement de la tumeur, des évaluations complètes répétées seront effectuées tous les 1 à 3 mois. Après la première année, les patients continuant à répondre continueront à être suivis avec cette évaluation tous les 3-4 mois jusqu'à ce que les critères hors étude soient remplis.

Cohortes 1 et 2 :

• Les patients seront inscrits dans deux cohortes basées sur l'histologie : la cohorte 1 comprendra des patients atteints de mélanome métastatique ou de cancer des cellules rénales ; la cohorte 2 comprendra des patients atteints d'autres types de cancer métastatique.
• Pour chacune des 2 strates évaluées, l'étude sera menée en utilisant une conception optimale de phase II où initialement 21 patients évaluables seront recrutés. Pour chacun de ces deux bras de l'essai, si 0 ou 1 des 21 patients présentent une réponse clinique, aucun autre patient ne sera recruté, mais si au moins 2 des 21 premiers patients évaluables recrutés présentent une réponse clinique, l'accumulation sera continuer jusqu'à ce qu'un total de 41 patients évaluables aient été inscrits dans cette strate.
• Pour les deux strates, l'objectif sera de déterminer si la combinaison d'aldesleukine à haute dose, de chimiothérapie de déplétion lymphocytaire et de lymphocytes modifiés par le gène TCR anti-ESO peut être associée à un taux de réponse clinique pouvant exclure 5 % (p0 = 0,05) en faveur d'un taux de réponse partielle (RP) + réponse complète (RC) modeste de 20 % (p1 = 0,20).

Cohortes 3 et 4 :

• Pour les patients recevant le vaccin ALVAC ESO-1, les patients seront également inclus dans deux cohortes basées sur l'histologie : la cohorte 3 pour les patients atteints de mélanome métastatique ou de cancer du rein et la cohorte 4 pour les patients présentant d'autres histologies et tous les patients recevront le régime de traitement, y compris le Vaccin ALVAC ESO-1.
• Pour chacune de ces 2 nouvelles strates, l'étude sera menée selon un design optimal de phase II où initialement 21 patients évaluables seront recrutés. Pour chacune de ces deux nouvelles cohortes de l'essai, si 0 ou 1 des 21 patients présentent une réponse clinique, aucun autre patient ne sera inscrit, mais si 2 ou plus des 21 premiers patients évaluables inscrits ont une réponse clinique, alors l'accumulation se poursuivra jusqu'à ce qu'un total de 41 patients évaluables aient été inscrits dans cette strate.
• Pour les deux strates, l'objectif sera de déterminer si la combinaison d'aldesleukine à haute dose, de chimiothérapie de déplétion lymphocytaire, de lymphocytes modifiés par le gène TCR anti-ESO et du vaccin ALVAC ESO-1 peut être associée à un taux de réponse clinique qui peut régner sur 5 % (p0 = 0,05) en faveur d'un taux de RP + RC modeste de 20 % (p1 = 0,20).