Kemoterapia, jota seuraavat ESO-1-lymfosyytit ja aldesleukiini metastaattisen syövän hoitoon

Tausta:

• Olemme rakentaneet yhden retrovirusvektorin, joka sisältää sekä T-solureseptorin (TCR) alfa- että beetaketjut, joka tunnistaa NY-ESO-1 (ESO) -kasvainantigeenin, jota voidaan käyttää välittämään tämän TCR:n geneettistä siirtoa tehokkaasti. (> 30 %) ilman valintaa.
• Yhteisviljelmissä, joissa oli ihmisen leukosyyttiantigeenin serotyyppiä HLA-A A -serotyyppiryhmässä (HLA-A2) ja ESO-kaksoispositiivisia kasvaimia, anti-ESO TCR:llä transdusoidut T-solut erittivät merkittävän määrän interferoni-gammaa (IFN) ja lisäeritystä sytokiinien kanssa. korkea spesifisyys.
• Kasvainantigeenejä koodaavien rokkovirusten, jotka ovat samankaltaisia ​​kuin replikaatiovirheellinen rekombinantti canarypox virus (ALVAC) ESO-1-rokote, on osoitettu onnistuneesti immunisoivan potilaita näitä antigeenejä vastaan.

Tavoitteet:

Ensisijaiset tavoitteet:

• Selvitä, johtaako anti-ESO TCR:n muokattujen perifeerisen veren lymfosyyttien (PBL) ja aldesleukiinin antaminen potilaille, jotka noudattavat ei-myeloablatiivista, mutta lymfoideja vähentävää preparatiivista hoito-ohjelmaa, johtaako tuumorin kliinisen regressio potilailla, joilla on metastaattinen syöpä, joka ilmentää ESO-antigeeniä.
• Selvitä, johtaako anti-ESO TCR:n muokattujen ääreisveren lymfosyyttien (PBL), aldesleukiinin ja ALVAC ESO-1 -rokotteen antaminen potilaille, jotka ovat saaneet ei-myeloablatiivista, mutta lymfoidisoluja tuhoavaa preparatiivista hoito-ohjelmaa, johtaako kasvaimen kliinisen regression potilailla, joilla on metastaattinen syöpä, joka ilmentää ESO:ta. antigeeni.

Toissijaiset tavoitteet:

• Määritä TCR-geenimanipuloitujen solujen eloonjääminen in vivo.
• Määritä tämän hoito-ohjelman toksisuusprofiili.

Kelpoisuus:

• Potilailla, jotka ovat HLA-A*0201-positiivisia ja jotka ovat vähintään 18-vuotiaita, tulee olla:

  • metastaattinen syöpä, jonka kasvaimet ilmentävät ESO-antigeeniä;
  • aiemmin saaneet metastasoituneen taudin tavanomaista hoitoa tai eivät ole vastanneet siihen, paitsi melanoomapotilailla;

• Potilailla ei välttämättä ole:

  • vasta-aiheet suurten aldesleukiiniannosten antamiselle.

Design:

• Leukafereesillä saatuja perifeerisen veren mononukleaarisia soluja (PBMC) (noin 5 x 10(9) solua) viljellään erilaistumisklusterin 3 (CD3) (OKT3) ja aldesleukiinin läsnä ollessa T-solujen kasvun stimuloimiseksi.
• Transduktio aloitetaan altistamalla noin 10(8) - 5 x 10(8) solua retrovirusvektorin supernatantille, joka sisältää anti-ESO TCR -geenejä.
• Potilaat saavat ei-myeloablatiivista, mutta lymfosyyttejä tuhoavaa preparatiivista hoito-ohjelmaa, joka koostuu syklofosfamidista ja fludarabiinista, minkä jälkeen infuusiona suonensisäisesti ex vivo kasvainreaktiivista, TCR-geenitransdusoitua PBMC:tä sekä suonensisäistä (IV) aldesleukiinia (720 000 IU/kg 8h enintään 15 annoksella) ilman ALVAC ESO-1 -rokotetta. ALVAC ESO-1 -rokotteen ihonalainen injektio annetaan päivänä 0 noin 2 tuntia ennen solujen suonensisäistä infuusiota ja toinen annos ALVAC ESO-1 -rokotetta annetaan päivänä 14 (+/- 2 päivää).
• Potilaille tehdään täydellinen kasvainarviointi fyysisellä tutkimuksella, rintakehän, vatsan ja lantion tietokonetomografialla (CT) ja kliinisen laboratorion arvioinnilla neljästä kuuteen viikkoa hoidon jälkeen. Jos potilaalla on vakaa sairaus (SD) tai kasvain kutistuu, toistetaan täydelliset arvioinnit 1-3 kuukauden välein. Ensimmäisen vuoden jälkeen potilaita, jotka jatkavat vastetta, seurataan tällä arvioinnilla 3–4 kuukauden välein, kunnes tutkimuksen ulkopuoliset kriteerit täyttyvät.

Kohortit 1 ja 2:

• Potilaat jaetaan kahteen kohorttiin histologian perusteella: kohorttiin 1 kuuluvat potilaat, joilla on metastaattinen melanooma tai munuaissyöpä; kohorttiin 2 kuuluvat potilaat, joilla on muun tyyppistä metastaattista syöpää.
• Jokaiselle kahdelle arvioidusta kerroksesta tutkimus suoritetaan käyttäen vaiheen II optimaalista suunnittelua, johon otetaan aluksi 21 arvioitavaa potilasta. Jos 0 tai 1 potilaalla 21 potilaasta kokee kliinisen vasteen kummassakin näistä kahdesta tutkimuksen osa-alueesta, uusia potilaita ei oteta mukaan, mutta jos kahdella tai useammalla ensimmäisestä 21:stä arvioitavasta potilaasta on kliininen vaste, kertymä jatketaan, kunnes yhteensä 41 arvioitavaa potilasta on otettu kyseiseen ryhmään.
• Molemmissa kerroksissa tavoitteena on määrittää, voidaanko suuriannoksisen aldesleukiinin, lymfosyyttejä tuhoavan kemoterapian ja anti-ESO TCR -geenimuokattujen lymfosyyttien yhdistelmä yhdistää kliiniseen vasteprosenttiin, joka sulkee pois 5 % (p0= 0,05) vaatimattoman 20 % osittaisen vasteen (PR) + täydellisen vasteen (CR) puolesta (p1 = 0,20).

Kohortit 3 ja 4:

• Potilaat, jotka saavat ALVAC ESO-1 -rokotteen, potilaat jaetaan myös kahteen kohorttiin histologian perusteella: kohortti 3 potilaille, joilla on metastaattinen melanooma tai munuaissolusyöpä, ja kohortti 4 potilaille, joilla on muu histologia, ja kaikki potilaat saavat hoito-ohjelman mukaan lukien ALVAC ESO-1 -rokote.
• Jokaiselle näistä kahdesta uudesta kerroksesta tutkimus suoritetaan käyttäen vaiheen II optimaalista suunnittelua, johon otetaan aluksi 21 arvioitavaa potilasta. Jos 0 tai 1 potilaalla 21 potilaasta saa kliinisen vasteen kummassakin näistä kahdesta uudesta kohortista, uusia potilaita ei oteta mukaan, mutta jos kahdella tai useammalla ensimmäisestä 21 arvioitavasta potilaasta on kliininen vaste, kertymä jatkuu, kunnes yhteensä 41 arvioitavaa potilasta on otettu kyseiseen ryhmään.
• Molemmissa kerroksissa tavoitteena on määrittää, voidaanko suuriannoksisen aldesleukiinin, lymfosyyttejä tuhoavan kemoterapian, anti-ESO TCR -geenimuokattujen lymfosyyttien ja ALVAC ESO-1 -rokotteen yhdistelmä yhdistää kliinisen vasteen määrään, joka voi vaikuttaa 5 % (p0 = 0,05) vaatimattoman 20 % PR + CR -suhteen hyväksi (p1 = 0,20).