非酒精性脂肪肝疾病中的从头脂肪生成、脂质和碳水化合物代谢 (LINC)

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是发达国家最常见的肝脏疾病。 脂肪肝 - 脂肪变性 - 影响多达三分之一的人口。 它的患病率正在上升，似乎与全球肥胖和 2 型糖尿病的增加同步。 人类 NAFLD 的病因尚不清楚。 我们提出，碳水化合物 (CHO) 的肝脏转化为脂质（从头脂肪生成，DNL）是过量肝脏脂肪积累以及伴随的血脂异常和肝脏胰岛素抵抗的关键因素；并且通过饮食抑制 DNL 将减少肝脏脂肪并改善脂肪变性患者的脂质和碳水化合物代谢。 这些假设基于我们和其他人已经确定的研究，即肝脏 DNL 分数会根据受试者的饮食和/或健康状况而显着变化；尤其是，饮食中的果糖是一种有效的脂肪生成刺激物。 在本提案中，我们将进行基于 CRC 的研究，以比较脂肪变性和匹配的非脂肪变性对照中 DNL 和极低密度脂蛋白 (VLDL) 动力学的比率，并评估它们与脂质谱、肝脏和全身胰岛素抵抗以及总体胰岛素抵抗的关系碳水化合物代谢（目标 1）。 习惯性摄入果糖和其他单糖超过总能量摄入 15% 的脂肪变性个体将被随机分配到两种仅 CHO 类型不同的低脂饮食中的一种，以确定饮食引起的 DNL 变化是否影响肝脏脂肪通量和含量以及肝脏、全身胰岛素敏感性和整体碳水化合物代谢（目标 2）。 我们假设，与含有典型数量的简单 CHO（包括果糖）的饮食相比，富含复杂 CHO 的饮食将实现更大程度的 DNL 和肝脏脂肪减少。 这项饮食干预研究包括一个为期 6 周的 25% 能量限制门诊阶段，以促进适度减肥和改善胰岛素敏感性，然后是两周的体重维持，最后 4 天是住院治疗，在此期间所有研究均在基线水平进行（目标 1）将重复。 最先进的稳定同位素技术将用于评估肝脏 DNL、apoB100 周转、VLDL-甘油三酯 (TG) 通量以及禁食和进食条件下的脂肪分解。 将使用高胰岛素血症-正常血糖钳夹和内源性葡萄糖产生和糖原通量的稳定同位素研究来测量肝脏和肝外胰岛素敏感性。 肝脏和肌肉脂肪将通过质子磁共振波谱 (MRS) 测量，内脏脂肪通过磁共振成像 (MRI) 测量，全身成分通过双能 X 射线吸收仪 (DEXA) 测量。 这些研究将使我们能够评估 DNL 作为调节肝脏脂肪含量和流量的机制的重要性，以及 CHO 质量在脂肪变性患者饮食指导中的重要性。