De Novo Lipogenesis, lipid- og karbohydratmetabolisme ved ikke-alkoholisk fettleversykdom (LINC)

Ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) er den vanligste leversykdommen i utviklede land. Fettlever – steatose – rammer opptil en tredjedel av befolkningen. Dens utbredelse er økende og ser ut til å være parallell med den globale økningen i fedme og type 2 diabetes. Etiologien til NAFLD hos mennesker er ikke godt forstått. Vi foreslår at hepatisk omdannelse av karbohydrater (CHO) til lipider (de novo lipogenesis, DNL) er en nøkkelfaktor i akkumulering av overflødig leverfett og den medfølgende dyslipidemi og leverinsulinresistens; og at undertrykking av DNL ved diett vil redusere leverfett og forbedre både lipid- og karbohydratmetabolismen hos pasienter med steatose. Disse hypotesene er basert på studier der vi og andre har fastslått at fraksjonert lever-DNL kan variere dramatisk avhengig av kostholdet og/eller helsetilstanden til et individ; og spesielt at kostholdsfruktose er en potent lipogen stimulus. I dette forslaget vil vi utføre CRC-baserte studier for å sammenligne frekvensen av DNL og meget lav tetthet lipoprotein (VLDL) kinetikk i steatotiske og matchede ikke-steatotiske kontroller og evaluere deres forhold til lipidprofiler og lever- og helekroppens insulinresistens og generelt karbohydratmetabolisme (Mål1). De steatotiske individene hvis vanlige inntak av fruktose og andre enkle sukkerarter overstiger 15 % av det totale energiinntaket, vil deretter bli randomisert til å konsumere en av to lavfettdietter som bare er forskjellige i CHO-type for å bestemme om diettinduserte endringer i DNL påvirker leverfettet fluks og innhold og lever, insulinfølsomhet i hele kroppen og total karbohydratmetabolisme (Mål 2). Vi antar at en diett som er rik på kompleks CHO vil oppnå større reduksjoner i DNL og leverfett enn en som inneholder typiske mengder enkel CHO, inkludert fruktose. Denne diettintervensjonsstudien inkluderer en 6 ukers poliklinisk fase med 25 % energibegrensning for å fremme moderat vekttap og forbedre insulinfølsomheten, etterfulgt av to ukers vektvedlikehold med de siste 4 dagene som et døgnopphold hvor alle studiene ble utført ved baseline. (Mål 1) vil bli gjentatt. State-of-the-art stabile isotopteknikker vil bli brukt for å vurdere lever-DNL, apoB100-omsetning, VLDL-triglyserid (TG) flukser og lipolyse under faste- og matforhold. Hepatisk og ekstrahepatisk insulinfølsomhet vil bli målt ved hjelp av hyperinsulinemisk-euglykemiske klemmer og stabile isotopstudier av endogen glukoseproduksjon og glykogenfluks. Lever- og muskelfett vil bli målt ved protonmagnetisk resonansspektroskopi (MRS), visceralt fett ved magnetisk resonansavbildning (MRI) og helkroppssammensetning ved dobbelt-energi røntgenabsorptiometri (DEXA). Disse studiene vil tillate oss å evaluere viktigheten av DNL som en mekanisme som modulerer leverfettinnhold og fluks, og betydningen av CHO-kvalitet i kostholdsveiledning for steatotiske pasienter.