De-novo-Lipogenese, Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel bei nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (LINC)

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist die häufigste Lebererkrankung in Industrieländern. Fettleber – Steatose – betrifft bis zu einem Drittel der Bevölkerung. Ihre Prävalenz nimmt zu und scheint mit der weltweiten Zunahme von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes einherzugehen. Die Ätiologie von NAFLD beim Menschen ist nicht genau geklärt. Wir schlagen vor, dass die hepatische Umwandlung von Kohlenhydraten (CHO) in Lipide (De-novo-Lipogenese, DNL) ein Schlüsselfaktor für die Ansammlung von überschüssigem Leberfett und der damit einhergehenden Dyslipidämie und hepatischen Insulinresistenz ist; und dass die Unterdrückung von DNL durch die Ernährung das Leberfett reduziert und sowohl den Lipid- als auch den Kohlenhydratstoffwechsel bei Patienten mit Steatose verbessert. Diese Hypothesen basieren auf Studien, in denen wir und andere festgestellt haben, dass die fraktionierte hepatische DNL je nach Ernährung und/oder Gesundheitszustand eines Probanden dramatisch variieren kann; und insbesondere, dass Nahrungsfruktose ein starker lipogener Stimulus ist. In diesem Vorschlag werden wir CRC-basierte Studien durchführen, um die Raten von DNL und der Kinetik von Lipoprotein sehr niedriger Dichte (VLDL) in steatotischen und passenden nicht-steatotischen Kontrollen zu vergleichen und ihre Beziehung zu Lipidprofilen sowie zur Insulinresistenz in der Leber und im gesamten Körper sowie insgesamt zu bewerten Kohlenhydratstoffwechsel (Ziel 1). Die steatotischen Personen, deren gewohnheitsmäßige Aufnahme von Fruktose und anderen einfachen Zuckern 15 % der gesamten Energieaufnahme übersteigt, werden dann randomisiert einer von zwei fettarmen Diäten zugeteilt, die sich nur im CHO-Typ unterscheiden, um festzustellen, ob ernährungsbedingte Veränderungen des DNL das Leberfett beeinflussen Fluss und Inhalt sowie Leber-, Ganzkörper-Insulinsensitivität und allgemeiner Kohlenhydratstoffwechsel (Ziel 2). Wir gehen davon aus, dass eine Ernährung, die reich an komplexem CHO ist, zu einer stärkeren Senkung von DNL und Leberfett führt als eine Ernährung, die typische Mengen an einfachem CHO, einschließlich Fruktose, enthält. Diese Ernährungsinterventionsstudie umfasst eine 6-wöchige ambulante Phase mit 25 % Energierestriktion, um einen moderaten Gewichtsverlust zu fördern und die Insulinsensitivität zu verbessern, gefolgt von einer zweiwöchigen Gewichtserhaltung, wobei die letzten 4 Tage ein stationärer Aufenthalt waren, während dessen alle Studien zu Studienbeginn durchgeführt wurden (Ziel 1) wird wiederholt. Modernste stabile Isotopentechniken werden verwendet, um die hepatische DNL, ​​den ApoB100-Umsatz, die VLDL-Triglycerid (TG)-Flüsse und die Lipolyse unter Fasten- und Nahrungsbedingungen zu bewerten. Die hepatische und extrahepatische Insulinsensitivität wird mithilfe von hyperinsulinämisch-euglykämischen Klammern und stabilen Isotopenstudien der endogenen Glukoseproduktion und des Glykogenflusses gemessen. Leber- und Muskelfett werden durch Protonen-Magnetresonanzspektroskopie (MRS), viszerales Fett durch Magnetresonanztomographie (MRT) und Ganzkörperzusammensetzung durch Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DEXA) gemessen. Diese Studien werden es uns ermöglichen, die Bedeutung von DNL als Mechanismus zur Modulation des Fettgehalts und -flusses in der Leber sowie die Bedeutung der CHO-Qualität bei der Ernährungsberatung für Steatotiker zu bewerten.