De Novo Lipogenesis, Lipid and Carbohydrate Metabolism in No-alcoholic Fatty Lever Disease (LINC)

Icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) är den vanligaste leversjukdomen i utvecklade länder. Fettlever - steatos - drabbar upp till en tredjedel av befolkningen. Dess prevalens ökar och verkar vara parallell med den globala ökningen av fetma och typ 2-diabetes. Etiologin för NAFLD hos människor är inte väl förstått. Vi föreslår att leveromvandlingen av kolhydrater (CHO) till lipider (de novo lipogenesis, DNL) är en nyckelfaktor i ackumuleringen av överskott av leverfett och åtföljande dyslipidemi och leverinsulinresistens; och att undertryckande av DNL genom diet kommer att minska leverfettet och förbättra både lipid- och kolhydratmetabolismen hos patienter med steatos. Dessa hypoteser är baserade på studier där vi och andra har fastställt att fraktionerad lever-DNL kan variera dramatiskt beroende på diet och/eller hälsostatus hos en patient; och i synnerhet att kostfruktos är en potent lipogen stimulans. I detta förslag kommer vi att utföra CRC-baserade studier för att jämföra frekvensen av DNL och kinetiken för lipoprotein med mycket låg densitet (VLDL) i steatotiska och matchade icke-steatotiska kontroller och utvärdera deras förhållande till lipidprofiler och insulinresistens i levern och hela kroppen och totalt sett. kolhydratmetabolism (Aim1). De steatotiska individerna vars vanliga intag av fruktos och andra enkla sockerarter överstiger 15 % av det totala energiintaget kommer sedan att randomiseras till att konsumera en av två dieter med låg fetthalt som endast skiljer sig åt i CHO-typ för att avgöra om dietinducerade förändringar i DNL påverkar leverfettet flöde och innehåll och lever, insulinkänslighet i hela kroppen och total kolhydratmetabolism (Mål 2). Vi antar att en diet som är rik på komplex CHO kommer att uppnå större minskningar av DNL och leverfett än en som innehåller typiska mängder enkel CHO, inklusive fruktos. Denna kostinterventionsstudie inkluderar en poliklinisk fas med 6 veckors 25 % energirestriktion för att främja måttlig viktminskning och förbättra insulinkänsligheten, följt av två veckors viktupprätthållande med de senaste 4 dagarna som en slutenvård under vilken alla studier utfördes vid baslinjen. (Mål 1) kommer att upprepas. State-of-the-art stabila isotoptekniker kommer att användas för att bedöma lever-DNL, apoB100-omsättning, VLDL-triglycerid (TG)-flöden och lipolys under fasta och matningsförhållanden. Hepatisk och extrahepatisk insulinkänslighet kommer att mätas med hjälp av hyperinsulinemisk-euglykemiska klämmor och stabila isotopstudier av endogen glukosproduktion och glykogenflöde. Lever- och muskelfett kommer att mätas med protonmagnetisk resonansspektroskopi (MRS), visceralt fett genom magnetisk resonanstomografi (MRI) och hela kroppens sammansättning genom dubbelenergiröntgenabsorptiometri (DEXA). Dessa studier kommer att tillåta oss att utvärdera vikten av DNL som en mekanism som modulerar leverfettinnehåll och flöde, och betydelsen av CHO-kvalitet i kostvägledning för steatotiska patienter.