De Novo Lipogenese, lipid- og kulhydratmetabolisme ved ikke-alkoholisk fedtleversygdom (LINC)

Ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) er den mest almindelige leversygdom i udviklede lande. Fedtlever - steatose - rammer op til en tredjedel af befolkningen. Dens udbredelse er stigende og ser ud til at være parallel med den globale stigning i fedme og type 2-diabetes. Ætiologien af ​​NAFLD hos mennesker er ikke godt forstået. Vi foreslår, at den hepatiske omdannelse af kulhydrater (CHO) til lipider (de novo lipogenesis, DNL) er en nøglefaktor i ophobningen af ​​overskydende leverfedt og den medfølgende dyslipidæmi og leverinsulinresistens; og at undertrykkelse af DNL ved diæt vil reducere leverfedt og forbedre både lipid- og kulhydratmetabolisme hos patienter med steatose. Disse hypoteser er baseret på undersøgelser, hvori vi og andre har fastslået, at fraktioneret lever-DNL kan variere dramatisk afhængigt af et individs kost og/eller sundhedsstatus; og især at fructose i kosten er en potent lipogen stimulus. I dette forslag vil vi udføre CRC-baserede undersøgelser for at sammenligne hastighederne af DNL og meget lavdensitets lipoprotein (VLDL) kinetik i steatotiske og matchede ikke-steatotiske kontroller og evaluere deres forhold til lipidprofiler og lever- og helkropsinsulinresistens og overordnet kulhydratmetabolisme (Mål1). De steatotiske individer, hvis sædvanlige indtag af fructose og andre simple sukkerarter overstiger 15 % af det samlede energiindtag, vil derefter blive randomiseret til at indtage en af ​​to fedtfattige diæter, der kun adskiller sig i CHO-type for at bestemme, om diæt-inducerede ændringer i DNL påvirker leverfedt flux og indhold og hepatisk, insulinfølsomhed i hele kroppen og overordnet kulhydratmetabolisme (Mål 2). Vi antager, at en diæt, der er rig på kompleks CHO, vil opnå større fald i DNL og leverfedt end en, der indeholder typiske mængder af simpel CHO, inklusive fructose. Denne diætinterventionsundersøgelse omfatter en 6-ugers 25 % energibegrænsende ambulant fase for at fremme moderat vægttab og forbedre insulinfølsomheden, efterfulgt af to ugers vægtvedligeholdelse med de sidste 4 dage som et indlæggelsesophold, hvor alle undersøgelserne er udført ved baseline (Mål 1) vil blive gentaget. State-of-the-art stabile isotopteknikker vil blive brugt til at vurdere hepatisk DNL, ​​apoB100-omsætning, VLDL-triglycerid (TG)-fluxer og lipolyse under faste- og fodringsforhold. Hepatisk og ekstrahepatisk insulinfølsomhed vil blive målt ved hjælp af hyperinsulinemisk-euglykæmiske klemmer og stabile isotopstudier af endogen glukoseproduktion og glykogenflux. Lever- og muskelfedt vil blive målt ved protonmagnetisk resonansspektroskopi (MRS), visceralt fedt ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og helkropssammensætning ved dobbelt-energi røntgenabsorptiometri (DEXA). Disse undersøgelser vil give os mulighed for at evaluere vigtigheden af ​​DNL som en mekanisme, der modulerer leverfedtindhold og flux, og betydningen af ​​CHO-kvalitet i kostvejledning for steatotiske patienter.