De Novo Lipogênese, Metabolismo de Lipídios e Carboidratos na Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (LINC)

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é a doença hepática mais comum nos países desenvolvidos. O fígado gorduroso - esteatose - atinge até um terço da população. Sua prevalência está aumentando e parece acompanhar o aumento global da obesidade e diabetes tipo 2. A etiologia da DHGNA em humanos não é bem compreendida. Propomos que a conversão hepática de carboidratos (CHO) em lipídios (lipogênese de novo, DNL) é um fator chave no acúmulo de excesso de gordura no fígado e na dislipidemia e resistência hepática à insulina; e que a supressão do DNL pela dieta reduzirá a gordura hepática e melhorará o metabolismo de lipídios e carboidratos em pacientes com esteatose. Essas hipóteses são baseadas em estudos nos quais nós e outros estabelecemos que a DNL hepática fracionada pode variar dramaticamente dependendo da dieta e/ou estado de saúde de um indivíduo; e, em particular, que a frutose dietética é um potente estímulo lipogênico. Nesta proposta, realizaremos estudos baseados em CRC para comparar as taxas de DNL e cinética de lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL) em controles esteatóticos e não esteatóticos pareados e avaliar sua relação com perfis lipídicos e resistência à insulina hepática e de corpo inteiro e global metabolismo de carboidratos (Aim1). Os indivíduos esteatóticos cuja ingestão habitual de frutose e outros açúcares simples excede 15% da ingestão total de energia serão randomizados para consumir uma das duas dietas com baixo teor de gordura que diferem apenas no tipo de CHO para determinar se as mudanças induzidas pela dieta em DNL afetam a gordura hepática fluxo e conteúdo e hepático, sensibilidade à insulina em todo o corpo e metabolismo geral de carboidratos (objetivo 2). Nossa hipótese é que uma dieta rica em CHO complexo alcançará maiores reduções em DNL e gordura hepática do que uma que contenha quantidades típicas de CHO simples, incluindo frutose. Este estudo de intervenção dietética inclui uma fase ambulatorial de restrição de energia de 25% de 6 semanas para promover perda de peso moderada e melhorar a sensibilidade à insulina, seguida por uma manutenção de peso de duas semanas com os últimos 4 dias de internação durante o qual todos os estudos realizados na linha de base (Objetivo 1) será repetido. Técnicas de isótopos estáveis ​​de última geração serão usadas para avaliar DNL hepático, turnover de apoB100, fluxos de VLDL-triglicerídeos (TG) e lipólise em condições de jejum e alimentação. A sensibilidade à insulina hepática e extra-hepática será medida usando grampos hiperinsulinêmicos-euglicêmicos e estudos de isótopos estáveis ​​da produção endógena de glicose e do fluxo de glicogênio. A gordura hepática e muscular será medida por espectroscopia de ressonância magnética de prótons (ERM), a gordura visceral por ressonância magnética (MRI) e a composição corporal total por absorciometria de raios X de dupla energia (DEXA). Esses estudos nos permitirão avaliar a importância do DNL como um mecanismo modulador do conteúdo e fluxo de gordura hepática e a importância da qualidade do CHO na orientação dietética para pacientes esteatóticos.