下颌骨放射性骨坏死的高压氧治疗。随机临床研究
研究概览
详细说明
学习目标
该研究的目的是评估高压氧 (HBO) 对下颌放射性骨坏死的影响，作为先前接受放射治疗的头颈癌患者手术治疗的辅助治疗。
假设：当将高压氧作为手术的辅助手段时，放射性骨坏死病变会更频繁地愈合。
简介和理由
每年有 300 名丹麦患者被诊断出患有口腔癌。 这些癌症中的大多数是平面细胞癌。 确定的治疗方法是手术和放射治疗。 根据多种因素，例如总辐射剂量、分割、定位和近距离放射治疗的使用，下颌骨放射性骨坏死发生在 5-15% 的先前接受过头颈部照射的患者中。
美国国家癌症研究所 (NCI) 将放射性骨坏死定义为骨骼成分（例如骨髓脂肪和矿化组织）中辐射诱导的细胞死亡。 它代表了几种疾病实体的最终共同途径，导致骨组织的血液供应受损，导致骨坏死。 通常，放射性骨坏死在临床上与手术或类似的组织创伤有关，但也可能在放射治疗后数年自发发生。 这些患者的口腔康复很困难，因为戴假牙很痛苦。 此外，辐射引起的唾液腺功能减退使通常由唾液薄膜保留的假牙的保留变得复杂。 由于义齿佩戴困难，植入物的插入在这些患者中似乎很明显。 然而，当植入受照射的骨中时，牙种植体的存活率会降低。 因此，放射性骨坏死患者对疼痛治疗以及口腔功能和社会康复有很大的要求。
HBO 目前作为标准治疗提供给放射性骨坏死患者，并结合手术切除坏死骨（死骨切除术）。 在八周内每天（工作日）进行 30 次术前和 10 次术后治疗。 每次治疗的持续时间为 90 分钟，包括在减压过程中吸入 100% 氧气至 15 米（2.5 ATA）。 减压导致组织中的氧张力增加。 HBO 刺激受照射组织中的单核细胞和成纤维细胞增殖以及胶原蛋白合成。 此外，刺激血管生成，导致血管分布增加。 此外，最近的研究表明，HBO 在先前受过辐射的人类和动物体内诱导了骨髓来源的祖细胞。
在这一点上，HBO 对放射性骨坏死的临床效果还没有足够的科学证据。 大部分相关研究都是推理报告和病例对照研究，参与者很少。 很少进行随机临床试验 (RCT)。 其中两项研究记录了 HBO 的影响，但其中一项研究仅包括 12 名参与者，这与足够的功效无关。 另一项研究记录了 HBO 对放射性骨坏死的预防作用，因此没有得出任何治疗效果的结论。 第三项研究的作者得出结论，HBO 治疗没有效果。 然而，在这项研究中，方案在完全纳入之前就已关闭（68 对 222），因此，功效可能不足。 此外，该研究方案缺乏与标准 HBO 方案的一致性以及对手术干预措施的充分描述。 此外，对照组的恢复率高得不切实际，有得出错误结论的风险。
Cochrane 评论指出，没有足够数量的数据来执行荟萃分析。 因此，需要更多的随机临床研究来证明 HBO 是否对放射性骨坏死有影响。
端点
3.1. 主要终点 根据 NCI 不良事件通用毒性标准 (CTCAE) v 3.0 定义的放射性骨坏死的主要终点恢复。 恢复定义为根据这些标准没有放射性骨坏死迹象或该量表的 1 级。
1 级：无症状，仅放射影像学发现。 2 级：有症状并影响功能，但不影响 ADL（日常生活活动、、、、）。 最小的骨去除表明即小死骨切除术）。
3 级：有症状，干扰 ADL。 需要手术干预或高压氧。
4 级：致残 5 级：死亡
3.2.次要终点
- 生活质量（EORTC方案QLQ-C30、QLQ-H&N35）
- 体重指数
- 疼痛强度（VAS）
- 止痛药消耗
- 抗生素消费
- 牙关紧闭症
- 口干症
- 吞咽困难
- 牙齿状况
CTCAE v. 3.0 基于临床和 ADL 相关标准。 主要终点值通过填写21-05和21-06获得。 ORN体育场是获得最高分的。 对于不戴假牙的患者，可以省略与假牙相关的问题。
研究计划
4.1.包容
方案负责人将征求所有符合研究条件的患者的知情同意。 如果患者不想参加研究，将给予标准治疗（HBO 和手术）。 在初步调查期间将提供有关该研究的口头和书面信息。 随机化将在参与前大约一周进行。
4.1.学习计划
在确认研究资格后，参与者被随机分配到 I 组（HBO 和手术）或 II 组（手术）。
药物注册在家中进行，直到术后 3 个月。 在此之后，信息从中央寄存器中获取。
该研究未采用盲法，因为我们认为由于以下风险而使研究者失明是不现实的：1) 参与者无意中提及 HBO 治疗的细节，或者研究者在高压氧设施中遇到患者。
当包括 114 名参与者时，试验结束。 退出研究的参与者将被替换，直到 114 人完成参与。 20-30% 的退出率被认为是可能的，这意味着总共将要求 150 名潜在参与者参与以获得 114 次观察。 退出 将在整个研究过程中评估退出率。 方案负责人将征求所有符合研究条件的患者的知情同意。 如果患者不想参加研究，将给予标准治疗（HBO 和手术）。 在初步调查期间将提供有关该研究的口头和书面信息。 随机化将在参与前大约一周进行。
- 参与前
在纳入之前，参与者将接受高压氧医师和头颈外科医生的检查，以确保满足以下标准。
纳入标准
- 2 级、3 级或 4 级放射性骨坏死 (CTCAE v 3.0.)
- 定位：下颌骨
- 年龄 > 18 岁 没有高压氧治疗的禁忌症，例如 肺气肿、未控制的哮喘、癫痫、既往视神经炎
排除标准仅适用于 HBO 治疗。 如果 HBO 治疗后出现任何标准，则无需让患者退出参与。
- 恶性/残留癌
- 以前的 HBO 治疗
- 怀孕或哺乳期（有生育能力的女性参与者需要使用安全避孕药）
- 无法控制的幽闭恐惧症
- 未引流的气胸
- 无法控制的高血压或血压 >220/110
爆炸钛重建装置
5.2. 治疗前的临床评估
基线检查使用现有的 HBO 检查程序进行，包括以下记忆登记：
§ 癫痫症
§ 肺部疾病
§ 心脏病
§ 糖尿病
- 心理或精神障碍（评估 HBO 期间是否需要药物治疗）
- 药物清单
- 眼镜的使用
客观考试
§ 平衡耳朵和鼻窦压力的能力（否则会流失）
§ 心肺听诊
- 血压
- 重量
- 疼痛评估 (VAS)
5.3. 纳入、随机化和分层。 对于所有知情同意的符合条件的患者，DAHANCA 21 纳入表（包含和排除标准的核对表）已填写并传真至 DAHANCA 办公室：传真 +45 86 19 71 09。 返回传真时附有随机编号和治疗方案。
纳入的患者将根据
- 性别
- ORN体育场
6.治疗
所有患者在治疗期间都将受到密切关注。 研究者将进行盲法评估。 由于 HBO 治疗既耗时（8 周）又昂贵（每次疗程 2000 丹麦克朗），因此不可能，在道德上也不可接受，包括安慰剂组以进行对参与者不知情的研究。
6.1. 高压氧治疗
患者将根据诊所使用的标准配置文件进行减压。 在前五分钟内，患者减压至 14.5 +/- 0.5 m（2.45 +/- 0.05 ATA）并在此停留 90 分钟。 此后将在五分钟内减压到地面（0 米）。 在整个 100 分钟的手术过程中，患者将在头罩（Amron Systems，加利福尼亚州，美国）或面罩（Divex Hyperlite II（Divex Industries，苏格兰阿伯丁））内呼吸 100% 的氧气。 每位患者接受30次术前治疗和10次术后治疗。
6.2.手术治疗
所有 ORN 等级 >1 的患者都将根据标准化指南进行手术治疗。 干预意味着
- 切除坏死骨（死骨切除术）并保留下颌连续性。
- 下颌连续性丧失的坏死骨切除术（死骨切除术）。 将执行破坏性最小的干预。 只有在潜在或明确骨折的情况下才会进行失去连续性的切除术。
6.3. 终止参与
以下情况将终止协议治疗：
患者希望终止参与。 由于另一个部位的放射性骨坏死，出现了新的手术指征。
发生其他可能妨碍参与的意外事件。
七、临床评价及随访
7.1. 死骨切除术后一周 第一次评估发生在手术后一周，以评估伤口愈合情况。
7.2. 死骨切除术后一个月（+/- 两周）。
7.3. 死骨切除术后三个月（+/- 三周）。
7.4. 死骨切除术后一年（+/- 一个月）。
7.5. 复发/进展后 如果出现复发或进展，患者将根据当地指南进行治疗。
7.6 跟进
所有患者在完成参与后每年至少随访一次，持续至少 5 年。 此外，指示患者在复发的情况下联系该部门。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
-
-
-
Aarhus、丹麦
- 招聘中
- Aarhus University Hospital
-
接触：
- Per Johan Sixten Blomlöf
-
接触：
- Malene Helleberg
-
Copenhagen、丹麦、2100
- 招聘中
- Department of Anaesthesia, Copenhagen University Hospital
-
接触：
- Erik Jansen, MD, DMSc
- 电话号码：+45 35 45 12 57
- 邮箱：erik.jansen@rh.regionh.dk
-
接触：
- Lone Forner, DDS, PhD
- 电话号码：+45 35 45 82 11
- 邮箱：lone.forner@rh.regionh.dk
-
首席研究员：
- Lone Forner, DDS, PhD
-
-
-
-
-
Gothenburg、瑞典
- 招聘中
- Sahlgrenska Universitet
-
接触：
- Per Arnell
-
-
-
-
-
Liverpool、英国
- 尚未招聘
- Aintree University Hospital
-
接触：
- Richard John Shaw
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 根据 CTCAE v 3.0 标准，2 级、3 级或 4 级放射性骨坏死
- 定位于下颌骨
- > 18 岁
排除标准：
- 现有的恶性疾病
- 以前的家庭影院
- 怀孕或哺乳
- 无法控制的幽闭恐惧症
- 未引流的气胸
- 血压 > 220/110
- 外露钛重建装置
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：1个
30 次术前 HBO 疗程、死骨切除术和 10 次术后 HBO 疗程。
每个会话的持续时间为 90 分钟。
在减压至 2.4 ATA 期间吸入 100% 的氧气。
|
30 次术前和 10 次术后 HBO 疗程，每次 90 分钟。
死骨切除术在 30 个疗程后进行。
|
|
无干预：2个
无 HBO 治疗的死骨切除术
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
|
根据国家癌症研究所通用毒性标准 v 3.0 的放射性骨坏死状态
大体时间：1年
|
1年
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
生活品质
大体时间：1年
|
EORTC QoL-30 和 H&N35
|
1年
|
|
体重指数
大体时间：1年
|
体重指数
|
1年
|
|
疼痛强度
大体时间：1年
|
基于 VAS 量表和止痛药消耗的疼痛强度
|
1年
|
|
牙关紧闭症
大体时间：1年
|
开口能力
|
1年
|
|
口干症
大体时间：1年
|
调查问卷
|
1年
|
|
吞咽困难
大体时间：1年
|
根据国家癌症研究所通用毒性标准 v 3.0 的吞咽困难
|
1年
|
合作者和调查者
赞助
出版物和有用的链接
有用的网址
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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