하악 골방사선괴사증의 고압산소치료 무작위 임상 연구

1. 연구 목표

   이 연구의 목적은 이전에 두경부암에 대해 방사선을 조사한 환자의 외과적 치료에 보조요법으로 하악 골방사선괴사증에 대한 고압산소(HBO)의 효과를 평가하는 것입니다.

   가설: Osteoradionecrosis 병변은 HBO를 수술 보조제로 투여할 때 더 자주 치유됩니다.

2. 소개 및 근거

   매년 300명의 덴마크 환자가 구강암 진단을 받습니다. 이러한 암의 대부분은 편평 세포 암종입니다. 확립된 치료법은 수술과 방사선 요법입니다. 총 방사선량, 분할, 국소화 및 근접 치료 사용과 같은 여러 요인에 따라 이전에 두경부에 방사선을 조사한 환자의 5-15%에서 하악 골방사선괴사증이 발생합니다.

   Osteradionecrosis는 국립 암 연구소(NCI)에서 뼈 구성 요소(예: 골수 지방 및 광물화된 조직)에서 방사선으로 유발된 세포 사멸로 정의됩니다. 그것은 뼈 괴사를 일으키는 뼈 조직에 대한 혈액 공급 장애를 초래하는 여러 질병 개체의 최종 공통 경로를 나타냅니다. 종종 osteoradionecrosis는 수술이나 유사한 조직 외상과 관련하여 임상적으로 표현되지만 방사선 치료 몇 년 후에 자발적으로 발생할 수도 있습니다. 의치 마모가 고통스럽기 때문에 이러한 환자의 구강 재활은 어렵습니다. 또한, 방사선 유발 타액분비저하증은 일반적으로 얇은 타액막에 의해 유지되는 의치 유지를 복잡하게 만듭니다. 의치 착용이 어려워 보이기 때문에 이러한 환자들에게는 임플란트 삽입이 분명해 보입니다. 그러나 치과용 임플란트의 경우 방사선 조사된 뼈에 식립할 경우 생존율이 감소합니다. 따라서, 골방사선괴사증 환자는 통증 치료뿐만 아니라 구강 기능 및 사회적 재활에 대한 요구가 크다.

   HBO는 현재 괴사성 뼈의 외과적 제거(절제술)와 함께 표준 치료법으로 골방사선괴사증 환자에게 제공되고 있습니다. 수술 전 30회, 수술 후 10회의 치료가 8주 동안 매일(평일) 진행됩니다. 각 치료 시간은 90분이며 15미터(2.5 ATA)까지 감압하는 동안 100% 산소 흡입을 포함합니다. 감압은 조직의 산소 장력을 증가시킵니다. HBO는 조사된 조직에서 단핵구 및 섬유아세포 증식뿐만 아니라 콜라겐 합성을 자극합니다. 또한 혈관 신생이 자극되어 혈관이 증가합니다. 또한, 최근 연구에 따르면 HBO는 이전에 방사선을 조사한 사람과 동물에서 골수 유래 전구 세포를 유도합니다.

   현재로서는 HBO가 골방사선괴사증에 미치는 임상적 효과에 대한 과학적 증거가 충분하지 않습니다. 대부분의 관련 연구는 소수의 참가자를 대상으로 한 사례 보고서 및 사례 제어 연구입니다. 무작위 임상 시험(RCT)이 거의 수행되지 않았습니다. 이러한 연구 중 2개는 HBO의 효과를 기록하지만 연구 중 하나는 충분한 권한과 관련이 없는 12명의 참가자만 포함합니다. 다른 연구는 골방사선괴사증에 대한 HBO의 예방적 효과를 문서화했으며 따라서 치료 효과에 대한 결론을 내리지 않았습니다. 세 번째 연구의 저자는 HBO 치료의 효과가 없다고 결론지었습니다. 그러나 이 연구에서는 프로토콜이 완전히 포함되기 전에 종료되었으므로(68 대 222) 검정력이 충분하지 않을 수 있습니다. 또한, 연구 프로토콜은 표준 HBO 프로토콜과 외과 개입에 대한 충분한 설명에 부합하지 않습니다. 더욱이 잘못된 결론을 도출할 위험이 있는 대조군의 회복률이 비현실적으로 높습니다.

   Cochrane 검토에서는 메타 분석을 수행하기에 충분한 양의 데이터가 없다고 말합니다. 따라서 HBO가 골방사선괴사증에 미치는 영향을 문서화하기 위해서는 더 많은 무작위 임상 연구가 필요합니다.

3. 끝점

   3.1. 1차 종점 NCI CTCAE(Common Toxicity Criteria of Adverse Events) v 3.0에 의해 정의된 골방사선 괴사로부터의 1차 종점 회복. 회복은 이러한 기준 또는 이 척도에서 등급 1에 따라 골방사선 괴사의 징후가 없는 것으로 정의됩니다.

   등급 1: 무증상, 방사선 소견만. 등급 2: 증상이 있고 기능에 지장을 주지만 ADL(일상 생활 활동, , , )에는 지장을 주지 않습니다. 최소한의 뼈 제거가 표시됩니다. 즉, 작은 격리 절제술)

   3등급: ADL을 방해하는 증상이 있음. 수술 개입 또는 고압 산소가 표시되었습니다.

   4등급: 장애 5등급: 사망

   3.2. 보조 끝점

   • 삶의 질(EORTC 체계 QLQ-C30, QLQ-H&N35)
   • 체질량 지수
   • 통증 강도(VAS)
   • 진통제 소비
   • 항생제 소비
   • 트리스무스
   • 구강건조증
   • 삼킴곤란
   • 치과 상태

   CTCAE v. 3.0은 임상 및 ADL 관련 기준을 기반으로 합니다. 1차 종료점 값은 21-05 및 21-06을 작성하여 얻습니다. ORN 경기장은 가장 높은 획득 점수입니다. 틀니를 착용하지 않은 환자의 경우 틀니 관련 문항을 생략할 수 있다.

4. 조사 계획

   4.1. 포함

   연구에 적격인 모든 환자는 프로토콜 책임자로부터 정보에 입각한 동의를 받아야 합니다. 환자가 연구 참여를 원하지 않으면 표준 치료가 제공됩니다(HBO 및 수술). 연구에 대한 구두 및 서면 정보는 예비 조사 중에 제공됩니다. 무작위 배정은 참여 약 1주일 전에 이루어집니다.

   4.1. 공부 계획

   연구 자격 확인 후 참가자는 그룹 I(HBO 및 수술) 또는 그룹 II(수술)로 무작위 배정됩니다.

   약물 등록은 수술 후 3개월까지 집에서 수행됩니다. 이 시점 이후에는 중앙 레지스터에서 정보를 얻습니다.

   1) 참가자가 의도하지 않게 HBO 치료의 세부 사항을 언급하거나 조사자가 고압 시설에서 환자를 마주칠 위험 때문에 조사자를 눈가리게 하는 것이 비현실적이라고 생각하기 때문에 연구는 맹검되지 않습니다.

   시험은 114명의 참가자가 포함되면 종료됩니다. 연구에서 제외된 참가자는 114명이 참여를 완료할 때까지 교체됩니다. 20-30%의 중도 탈락률이 예상되며, 이는 총 114개의 관찰을 얻기 위해 총 150명의 잠재적 참가자가 참여하도록 요청받을 것임을 의미합니다. 드롭아웃 드롭아웃 비율은 연구 전반에 걸쳐 평가될 것입니다. 연구에 적격인 모든 환자는 프로토콜 책임자로부터 정보에 입각한 동의를 받아야 합니다. 환자가 연구 참여를 원하지 않으면 표준 치료가 제공됩니다(HBO 및 수술). 연구에 대한 구두 및 서면 정보는 예비 조사 중에 제공됩니다. 무작위 배정은 참여 약 1주일 전에 이루어집니다.

5. 참여하기 전에

포함하기 전에 참가자는 다음 기준을 충족하는지 확인하기 위해 고압 의사와 두경부 외과의가 검사합니다.

포함 기준

1. 골방사선 괴사 등급 2, 3 또는 4(CTCAE v 3.0.)
2. 국소화: 하악골
3. 연령 > 18 고압 산소 치료에 대한 금기 사항 없음, 예. 폐기종, 조절되지 않는 천식, 간질, 이전의 시신경염

제외 기준은 HBO 치료에만 적용됩니다. HBO 치료 후에 어떤 기준이 발생하더라도 환자의 참여를 철회할 필요는 없습니다.

1. 악성종양/잔류암
2. 이전 HBO 치료
3. 임신 또는 수유(가임 여성 참가자는 안전한 임신 방지제를 사용해야 함)
4. 감당할 수 없는 밀실 공포증
5. 배액되지 않은 기흉
6. 제어할 수 없는 고혈압 또는 혈압 >220/110

7. 티타늄 재건 장치의 폭발

   5.2. 치료 전 임상 평가

   기준선에서 검사는 기존 HBO 검사 프로그램을 사용하여 수행되며 다음과 같은 기억 상실 등록이 포함됩니다.

   § 간질

   § 폐 질환

   § 심장 질환

   § 당뇨병

   • 심리적 또는 정신 장애(HBO 중 약물의 필요성을 평가하기 위해)
   • 의약품 목록
   • 안경 사용

   객관적인 검사

   § 귀와 부비강의 압력을 평형화하는 능력(그렇지 않으면 배출됨)

   § 심장 및 폐 청진기

   • 혈압
   • 무게
   • 통증 평가(VAS)

   5.3. 포함, 무작위화 및 계층화. 정보에 입각한 동의가 있는 모든 적격 환자의 경우 포함 및 제외 기준에 대한 체크리스트인 DAHANCA 21 포함 양식을 작성하여 DAHANCA 사무소(Fax +45 86 19 71 09)로 팩스로 보냅니다. 팩스는 무작위 번호 및 치료 요법과 함께 반환됩니다.

   포함된 환자는 다음에 따라 계층화됩니다.

   • 성별
   • ORN 경기장

6. 치료

모든 환자는 치료 중에 면밀히 관찰됩니다. 조사관은 블라인드 평가를 수행할 것입니다. HBO 치료는 시간이 많이 걸리고(8주) 비용이 많이 들기 때문에(세션당 2000 DKK) 참가자에게 맹검 연구를 수행하기 위해 위약 그룹을 포함하는 것은 불가능하며 윤리적으로 허용되지 않습니다.

6.1. 고압 산소 치료

환자는 클리닉에서 사용되는 표준 프로필에 따라 감압됩니다. 처음 5분 동안 환자는 14,5 +/- 0,5 m(2,45 +/- 0,05 ATA)로 감압되고 다음 90분 동안 여기에 머문다. 수면(0m)까지의 감압은 이후 5분 동안 진행됩니다. 환자는 후드(Amron Systems, California, USA) 또는 마스크(Divex Hyperlite II(Divex Industries, Aberdeen, Scotland) 내에서 전체 100분 절차 동안 100% 산소를 호흡합니다. 각 환자는 30회의 수술 전 치료와 10회의 수술 후 치료를 받습니다.

6.2. 외과 적 치료

ORN 등급이 >1인 모든 환자는 표준화된 지침에 따라 외과적으로 치료됩니다. 중재는 다음 중 하나를 의미합니다.

1. 하악 연속성의 보존과 함께 괴사성 뼈의 절제(절제술).
2. 하악 연속성의 상실을 동반한 괴사성 뼈의 절제(절제술). 최소한의 절단 개입이 수행됩니다. 연속성이 상실된 절제술은 잠재적 골절 또는 명시적 골절의 경우에만 수행됩니다.

6.3. 참여 종료

프로토콜 치료는 다음의 경우 종료됩니다.

환자가 참여를 종료하고자 합니다. 수술에 대한 새로운 적응증은 다른 국소화에서 골방사선괴사증 때문에 발생합니다.

참여를 방해할 수 있는 기타 의도하지 않은 이벤트가 발생합니다.

7. 임상 평가 및 후속 조치

7.1. 봉쇄 절제술 1주 후 상처 치유를 평가하기 위해 수술 1주 후에 첫 번째 평가가 이루어집니다.

7.2. 격리 절제술 후 1개월(+/- 2주).

7.3. 절제술 후 3개월(+/- 3주).

7.4. 절제술 후 1년(+/- 1개월).

7.5. 재발/진행 후 재발 또는 진행의 경우 환자는 현지 지침에 따라 치료를 받습니다.

7.6 후속 조치

모든 환자는 참여 완료 후 최소 5년 동안 1년에 한 번 추적 관찰됩니다. 또한, 환자는 재발 시 부서에 연락하도록 지시받습니다.