Mandibularis osteoradionecrosis hiperbár oxigén kezelése. Véletlenszerű klinikai vizsgálat

1. Tanulmányi cél

   A vizsgálat célja, hogy értékelje a hiperbár oxigén (HBO) hatását a mandibuláris osteoradionecrosisra, mint a műtéti kezelés kiegészítésére olyan betegeknél, akik korábban fej-nyaki rák miatt besugároztak.

   Hipotézis: Az osteoradionecrosis léziók gyakrabban gyógyulnak, ha HBO-t adnak a műtét kiegészítéseként.

2. Bevezetés és indoklás

   Évente 300 dán betegnél diagnosztizálnak szájrákot. E rákos megbetegedések többsége planocelluláris karcinóma. A bevezetett kezelések a műtét és a sugárterápia. Több tényezőtől függően, mint például a teljes sugárdózis, a frakcionálás, a lokalizáció és a brachyterápia alkalmazása, a mandibularis osteradionecrosis a korábban besugárzott fej-nyaki betegek 5-15%-ánál fordul elő.

   Az oszteradionekrózist a National Cancer Institute (NCI) a csont komponenseiben (például a csontvelői zsírban és a mineralizált szövetben) lévő sugárzás által kiváltott sejthalálként határozza meg. Számos betegség entitás végső közös útját jelenti, amelyek a csontszövet vérellátásának károsodásához vezetnek, ami csontnekrózist okoz. Az oszteoradionekrózis klinikailag gyakran műtét vagy hasonló szöveti trauma kapcsán jelentkezik, de spontán módon is kialakulhat több évvel a sugárkezelés után. Ezeknél a betegeknél nehéz a szájrehabilitáció, mivel a fogsor viselése fájdalmas. Ezenkívül a sugárzás által kiváltott nyálelválasztás megnehezíti a fogsorok megtartását, amelyeket általában vékony nyálfilm tart meg. Mivel a műfogsor viselése nehéznek tűnik, az implantátum behelyezése nyilvánvalónak tűnik ezeknél a betegeknél. A fogászati ​​implantátumok túlélési aránya azonban csökken, ha besugárzott csontba helyezik be. Emiatt az osteoradionecrosisos betegeknek nagy az igénye a fájdalomterápia, valamint az orális funkcionális és szociális rehabilitáció tekintetében.

   Az HBO-t jelenleg az oszteoradionekrózisban szenvedő betegek számára kínálják standard kezelésként a nekrotikus csont műtéti eltávolításával (szekvestrectomia) kombinálva. Naponta (hétköznap) 30 preoperatív és 10 posztoperatív kezelést végeznek nyolc héten keresztül. Az egyes kezelések időtartama 90 perc, és 100%-os oxigén belélegzését foglalja magában a dekompresszió során 15 méterig (2,5 ATA). A dekompresszió megnövekedett oxigénfeszültséghez vezet a szövetekben. A HBO stimulálja a monociták és a fibroblasztok proliferációját, valamint a kollagénszintézist a besugárzott szövetekben. Emellett az angiogenezis is stimulálva van, ami megnövekedett érrendszert eredményez. Ezenkívül a legújabb kutatások azt mutatják, hogy a HBO csontvelőből származó progenitor sejteket indukál korábban besugárzott emberekben és állatokban.

   Jelenleg nincs elegendő tudományos bizonyíték az HBO osteoradionecrosisra gyakorolt ​​klinikai hatására. A vonatkozó tanulmányok többsége kazuisztikus jelentés és eset-kontroll tanulmány, kevés résztvevővel. Kevés randomizált klinikai vizsgálatot (RCT) végeztek. E tanulmányok közül kettő dokumentálja az HBO hatását, de az egyik tanulmány csak tizenkét résztvevőt tartalmaz, ami nem kapcsolódik elegendő erőhöz. A másik tanulmány a HBO profilaktikus hatását dokumentálja az osteoradionecrosisra, ezért nem von le következtetést a kezelési hatásokról. A harmadik tanulmány szerzői arra a következtetésre jutottak, hogy az HBO-kezelésnek nincs hatása. Ebben a vizsgálatban azonban a protokollt a teljes felvétel előtt lezárták (68 vs. 222), ezért előfordulhat, hogy a teljesítmény nem elegendő. Ezenkívül a vizsgálati protokoll nem felel meg a szabványos HBO protokollnak, és nem tartalmazza a sebészeti beavatkozások megfelelő leírását. Ezen túlmenően a kontrollcsoportban irreálisan magas a gyógyulási arány, és fennáll a téves következtetések levonásának kockázata.

   A Cochrane áttekintése azt állítja, hogy nincs elegendő mennyiségű adat a metaanalízis elvégzéséhez. Így több randomizált klinikai vizsgálatra van szükség annak dokumentálására, hogy a HBO hatással van-e az osteoradionecrosisra.

3. Végpontok

   3.1. Elsődleges végpont Az osteoradionecrosisból való felépülés elsődleges végpontja az NCI Common Toxicity Criteria of Adverse Events (CTCAE) v 3.0 szerint. A felépülést úgy definiálják, ha ezen kritériumok szerint nincs jele az osteoradionecrosisnak, vagy 1. fokozat ezen a skálán.

   1. fokozat: Tünetmentes, csak radiográfiai lelet. 2. fokozat: Tüneti és működést zavaró, de nem zavarja az ADL-t (Activities of Daily Living , , , ). Minimális csonteltávolítás javasolt, azaz kisebb sequestrectomia).

   3. fokozat: Tüneti, ADL-t zavaró. Műtéti beavatkozás vagy túlnyomásos oxigén javasolt.

   4. fokozat: rokkantság 5. fokozat: Halál

   3.2. Másodlagos végpontok

   • Életminőség (QLQ-C30, QLQ-H&N35 EORTC-sémák)
   • Testtömeg-index
   • Fájdalom intenzitása (VAS)
   • Analgetikumok fogyasztása
   • Antibiotikum fogyasztás
   • Trismus
   • Xerostomia
   • Dysphagia
   • Fogászati ​​állapot

   A CTCAE v. 3.0 klinikai, valamint ADL-hez kapcsolódó kritériumokon alapul. Az elsődleges végpont értékét a 21-05 és a 21-06 kitöltésével kapja meg. Az ORN stadion a legmagasabb elért pontszám. A fogsort nem viselő betegeknél a fogsorral kapcsolatos kérdés elhagyható.

4. Vizsgálati terv

   4.1. Befogadás

   A vizsgálatban részt vevő összes betegtől tájékoztatáson alapuló beleegyezést kell kérni a protokollért felelős személytől. Ha a beteg nem kíván részt venni a vizsgálatban, szokásos kezelést (HBO és műtét) adnak. A vizsgálatról szóban és írásban is tájékoztatást adunk az előzetes vizsgálat során. A véletlenszerűsítés körülbelül egy héttel a részvétel előtt történik.

   4.1. Tanulási terv

   A vizsgálatra való alkalmasság megerősítése után a résztvevőt véletlenszerűen besorolják az I. csoportba (HBO és műtét), vagy a II. csoportba (műtét).

   A gyógyszerregisztrációt a műtét utáni 3 hónapig otthon végezzük. Ezt követően az információkat egy központi nyilvántartásból szerzik be.

   A vizsgálat nem vak, mivel irreálisnak tartjuk a vizsgáló vakítását annak kockázata miatt, hogy 1) a résztvevő véletlenül megemlíti az HBO-kezelés részleteit, vagy ha a vizsgáló összefut a pácienssel a hiperbár intézményben.

   A próbák akkor érnek véget, amikor 114 résztvevő szerepel. A vizsgálatból kivont résztvevőket addig helyettesítjük, amíg a 114-en nem fejezik be a részvételt. 20-30%-os lemorzsolódást tartanak valószínűnek, ami azt jelenti, hogy összesen 150 potenciális résztvevőt kérnek fel a részvételre, hogy 114 megfigyelést kapjanak. A lemorzsolódás A lemorzsolódás arányát a vizsgálat során végig értékeljük. A vizsgálatban részt vevő összes betegtől tájékoztatáson alapuló beleegyezést kell kérni a protokollért felelős személytől. Ha a beteg nem kíván részt venni a vizsgálatban, szokásos kezelést (HBO és műtét) adnak. A vizsgálatról szóban és írásban is tájékoztatást adunk az előzetes vizsgálat során. A véletlenszerűsítés körülbelül egy héttel a részvétel előtt történik.

5. Részvétel előtt

A felvétel előtt a résztvevőket hiperbár orvos és fej-nyaki sebész megvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy a következő kritériumok teljesülnek.

Bevételi kritériumok

1. 2., 3. vagy 4. fokozatú osteoradionecrosis (CTCAE v 3.0.)
2. Lokalizáció: Mandibula
3. Életkor > 18 Nincs ellenjavallat a hiperbár oxigénkezelésnek, pl. tüdőtágulat, kontrollálatlan asztma, epilepszia, korábbi látóideggyulladás

A kizárási kritériumok kizárólag az HBO-kezelésre vonatkoznak. Ha az HBO-kezelést követően bármilyen kritérium felmerül, a beteget nem szükséges visszavonni a részvételtől.

1. Rosszindulatú daganat/maradvány rák
2. Korábbi HBO-kezelés
3. Terhesség vagy szoptatás (a termékeny női résztvevőknek biztonságos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk)
4. Kezelhetetlen klausztrofóbia
5. Kiürítetlen pneumothorax
6. Kontrollálhatatlan magas vérnyomás vagy 220/110 feletti vérnyomás

7. Titán rekonstrukciós eszköz felrobbanása

   5.2. Klinikai értékelés a kezelés előtt

   A kiindulási vizsgálat a meglévő HBO vizsgálati program segítségével történik, és a következő anamnesztikus regisztrációkat tartalmazza:

   § Epilepszia

   § Tüdő betegség

   § Szívbetegség

   § Cukorbetegség

   • Pszichológiai vagy pszichiátriai rendellenességek (a gyógyszeres kezelés szükségességének értékelése az HBO során)
   • Kábítószer lista
   • Szemüveg használata

   Objektív vizsgálat

   § Képes kiegyenlíteni a nyomást a fülekben és az orrmelléküregekben (egyébként kiürítve)

   § Szív- és tüdősztetoszkópia

   • Vérnyomás
   • Súly
   • Fájdalomértékelés (VAS)

   5.3. Befogadás, randomizáció és rétegződés. Minden jogosult, tájékoztatáson alapuló beleegyezéssel rendelkező betegnek egy DAHANCA 21-es felvételi űrlapot kell kitöltenie, amely a felvételi és kizárási kritériumok ellenőrző listája, és faxon el kell küldenie a DAHANCA irodájába: Fax +45 86 19 71 09. A faxot a véletlen besorolási számmal és a kezelési renddel együtt küldik vissza.

   A bevont betegeket aszerint kell rétegezni

   • Nem
   • ORN stadion

6. Kezelés

Minden beteget szorosan nyomon kell követni a kezelés alatt. A vizsgáló vakon végzi el az értékeléseket. Mivel az HBO-kezelés időigényes (8 hét) és költséges (2000 DKK/munkamenet), nem lehetséges, és etikailag sem elfogadható, hogy placebo-csoportot vonjanak be a vizsgálat során a résztvevők számára vakon.

6.1. Hiperbár oxigénkezelés

A páciens dekompressziója a klinikán alkalmazott szabványos profil szerint történik. Az első öt percben a páciens 14,5 +/- 0,5 m-re (2,45 +/- 0,05 ATA) dekompresszióra kerül, és a következő 90 percig itt marad. A felszínre (0 m) történő dekompresszió ezután öt percen keresztül megy végbe. A páciens a teljes 100 perces eljárás során 100%-os oxigént lélegez be egy kámzsában (Amron Systems, California, USA) vagy maszkban (Divex Hyperlite II (Divex Industries, Aberdeen, Skócia). Minden beteg 30 preoperatív és 10 posztoperatív kezelésben részesül.

6.2. Sebészeti kezelés

Minden olyan beteget, akinek az ORN fokozata >1, sebészeti kezelésben részesülnek a szabványos irányelvek szerint. A beavatkozások azt is jelentik

1. Nekrotikus csont reszekciója (szekvestrectomia) a mandibula folytonosságának megőrzésével.
2. Nekrotikus csont reszekciója (szekvestrectomia) a mandibula folytonosságának elvesztésével. A legkevésbé csonkító beavatkozást hajtják végre. A folytonosság elvesztésével járó reszekciót csak lehetséges vagy bejelentett törés esetén végezzük.

6.3. A részvétel megszüntetése

A protokoll kezelés megszakad, ha:

A páciens meg kívánja szakítani a részvételt. Új műtéti indikáció merül fel a másik lokalizációjú osteoradionecrosis miatt.

Más nem szándékos események is előfordulnak, amelyek akadályozhatják a részvételt.

7. Klinikai értékelés és nyomon követés

7.1. Egy héttel a sequestrectomia után Az első értékelés a műtét után egy héttel történik a sebgyógyulás értékelése céljából.

7.2. Egy hónappal a sequestrectomia után (+/- két hét).

7.3. Három hónappal a sequestrectomia után (+/- három hét).

7.4. Egy évvel a sequestrectomia után (+/- egy hónap).

7.5. Relapszus/progresszió után Relapszus vagy progresszió esetén a betegek kezelése a helyi irányelvek szerint történik.

7.6 Nyomon követés

Minden beteget évente egyszer ellenőriznek, legalább 5 évig a részvétel befejezése után. Ezenkívül a betegeket arra utasítják, hogy visszaesés esetén forduljanak az osztályhoz.