Hyperbare zuurstofbehandeling van mandibulaire osteoradionecrose. Een gerandomiseerde klinische studie

1. Studiedoel

   Het doel van de studie is het evalueren van het effect van hyperbare zuurstof (HBO) op mandibulaire osteoradionecrose als aanvulling op chirurgische behandeling bij patiënten die eerder zijn bestraald voor hoofd-halskanker.

   Hypothese: Osteoradionecrose-laesies genezen vaker wanneer HBO wordt toegediend als aanvulling op een operatie.

2. Inleiding en onderbouwing

   Elk jaar krijgen 300 Deense patiënten de diagnose mondkanker. De meerderheid van deze kankers zijn planocellulaire carcinomen. De gevestigde behandelingen zijn chirurgie en radiotherapie. Afhankelijk van meerdere factoren, zoals de totale stralingsdosis, fractionering, lokalisatie en gebruik van brachytherapie, treedt mandibulaire osteradionecrose op bij 5-15% van de eerder hoofd-halsbestraalde patiënten.

   Osteradionecrose wordt door het National Cancer Institute (NCI) gedefinieerd als door straling geïnduceerde celdood in botcomponenten (bijvoorbeeld het mergvet en gemineraliseerd weefsel). Het vertegenwoordigt de laatste gemeenschappelijke route van verschillende ziekte-entiteiten, die resulteren in een verminderde bloedtoevoer naar het botweefsel, wat botnecrose veroorzaakt. Osteoradionecrose komt vaak klinisch tot uiting in verband met een operatie of een vergelijkbaar weefseltrauma, maar kan ook enkele jaren na de bestraling spontaan ontstaan. Orale revalidatie is bij deze patiënten moeilijk omdat het dragen van een kunstgebit pijnlijk is. Bovendien bemoeilijkt door straling veroorzaakte hyposalivatie het vasthouden van kunstgebitten, die normaal gesproken worden vastgehouden door een dunne speekselfilm. Omdat het dragen van een kunstgebit moeilijk lijkt, lijkt het plaatsen van implantaten bij deze patiënten voor de hand liggend. De overlevingskans van tandheelkundige implantaten wordt echter verminderd wanneer ze in bestraald bot worden ingebracht. Patiënten met osteoradionecrose stellen dus hoge eisen aan pijntherapie en aan orale functionele en sociale rehabilitatie.

   HBO wordt momenteel aangeboden aan patiënten met osteoradionecrose als standaardbehandeling in combinatie met chirurgische verwijdering van het necrotische bot (sequestrectomie). Gedurende acht weken worden er dagelijks (op weekdagen) 30 preoperatieve en 10 postoperatieve behandelsessies gegeven. De duur van elke behandelingssessie is 90 minuten en omvat het inademen van 100% zuurstof tijdens decompressie tot 15 meter (2,5 ATA). De decompressie leidt tot een verhoogde zuurstofspanning in de weefsels. HBO stimuleert de proliferatie van monocyten en fibroblasten, evenals de collageensynthese in bestraald weefsel. Ook wordt angiogenese gestimuleerd, wat resulteert in een verhoogde vasculariteit. Bovendien toont recent onderzoek aan dat HBO beenmerg-afgeleide voorlopercellen induceert bij eerder bestraalde mensen en dieren.

   Op dit moment is er onvoldoende wetenschappelijk bewijs voor een klinisch effect van HBO op osteoradionecrose. De meeste relevante studies zijn casuïstische rapporten en case-control studies met weinig deelnemers. Er zijn maar weinig gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCT) uitgevoerd. Twee van deze studies documenteren een effect van hbo, maar één van de studies omvat slechts twaalf deelnemers, wat niet geassocieerd is met voldoende power. De andere studie documenteert een profylactisch effect van HBO op osteoradionecrose en concludeert daarom niet over enige behandelingseffecten. De auteurs van de derde studie concluderen, dat er geen effect is van een hbo-behandeling. In deze studie werd het protocol echter gesloten vóór volledige opname (68 vs. 222), en daarom is het vermogen mogelijk niet voldoende. Verder ontbreekt het onderzoeksprotocol aan het standaard HBO-protocol en onvoldoende beschrijving van de chirurgische ingrepen. Bovendien is er een onrealistisch hoog herstelpercentage in de controlegroep met als gevolg het risico om de verkeerde conclusies te trekken.

   Een Cochrane-review stelt dat er niet voldoende hoeveelheden gegevens zijn om een ​​meta-analyse uit te voeren. Er zijn dus meer gerandomiseerde klinische onderzoeken nodig om te documenteren of er een effect is van HBO op osteoradionecrose.

3. Eindpunten

   3.1. Primair eindpunt Het primaire eindpunt herstel van osteoradionecrose zoals gedefinieerd door de NCI Common Toxicity Criteria of Adverse Events (CTCAE) v 3.0. Herstel wordt gedefinieerd als geen tekenen van osteoradionecrose volgens deze criteria of graad 1 op deze schaal.

   Graad 1: Asymptomatisch, alleen radiografische bevindingen. Graad 2: Symptomatisch en interfererend met functie, maar niet interfererend met ADL (Activities of Daily Living, , , , ). Minimale botverwijdering geïndiceerd, d.w.z. kleine sequestrectomie).

   Graad 3: Symptomatisch, interfererend met ADL. Operatieve interventie of hyperbare zuurstof geïndiceerd.

   Graad 4: uitschakelen Graad 5: overlijden

   3.2. Secundaire eindpunten

   • Levenskwaliteit (EORTC schema's QLQ-C30, QLQ-H&N35)
   • Body Mass Index
   • Pijnintensiteit (VAS)
   • Analgetica verbruik
   • Antibiotica consumptie
   • Trismus
   • Xerostomie
   • Dysfagie
   • Tandheelkundige status

   CTCAE v. 3.0 is gebaseerd op zowel klinische als ADL-gerelateerde criteria. De primaire eindpuntwaarde wordt verkregen door 21-05 en 21-06 in te vullen. Het ORN-stadion is de hoogst behaalde score. Bij patiënten zonder kunstgebit kan de vraag over de kunstgebit achterwege blijven.

4. Onderzoeksplan

   4.1. Opname

   Alle patiënten die in aanmerking komen voor de studie zullen door de protocolverantwoordelijke om geïnformeerde toestemming worden gevraagd. Indien de patiënt niet wenst deel te nemen aan het onderzoek, wordt standaardbehandeling gegeven (HBO en chirurgie). Tijdens het vooronderzoek wordt mondeling en schriftelijk informatie gegeven over het onderzoek. Randomisatie vindt ongeveer een week voorafgaand aan deelname plaats.

   4.1. Studie plan

   Na bevestiging van geschiktheid voor de studie, wordt de deelnemer gerandomiseerd naar groep I (HBO en chirurgie) of groep II (chirurgie).

   Medicatieregistratie wordt thuis uitgevoerd tot 3 maanden na de operatie. Daarna wordt informatie verkregen uit een centraal register.

   Het onderzoek is niet geblindeerd, omdat we het onrealistisch vinden om de onderzoeker te blinderen vanwege het risico van 1) de deelnemer noemt onbedoeld details van de HBO-behandeling of dat de onderzoeker de patiënt tegenkomt in de hyperbare faciliteit.

   De proeven zijn beëindigd als er 114 deelnemers zijn opgenomen. Deelnemers die uit het onderzoek zijn teruggetrokken, worden vervangen totdat er 114 deelname hebben voltooid. Een uitval van 20-30% wordt waarschijnlijk geacht, wat betekent dat in totaal 150 potentiële deelnemers zullen worden gevraagd om deel te nemen om 114 waarnemingen te verkrijgen. De uitval De uitval wordt gedurende de studie geëvalueerd. Alle patiënten die in aanmerking komen voor de studie zullen door de protocolverantwoordelijke om geïnformeerde toestemming worden gevraagd. Indien de patiënt niet wenst deel te nemen aan het onderzoek, wordt standaardbehandeling gegeven (HBO en chirurgie). Tijdens het vooronderzoek wordt mondeling en schriftelijk informatie gegeven over het onderzoek. Randomisatie vindt ongeveer een week voorafgaand aan deelname plaats.

5. Voorafgaand aan deelname

Voorafgaand aan opname worden de deelnemers onderzocht door een hyperbare arts en een hoofd-halschirurg om er zeker van te zijn dat aan de volgende criteria wordt voldaan.

Inclusiecriteria

1. Osteoradionecrose graad 2, 3 of 4 (CTCAE v 3.0.)
2. Lokalisatie: Mandibula
3. Leeftijd > 18 jaar Geen contra-indicaties voor hyperbare zuurstofbehandeling, b.v. emfyseem, ongecontroleerde astma, epilepsie, eerdere optische neuritis

Uitsluitingscriteria gelden alleen voor hbo-behandelingen. Mochten er na de hbo-behandeling toch criteria ontstaan, dan is het niet nodig om de patiënt terug te trekken uit deelname.

1. Maligniteit/restkanker
2. Eerdere HBO-behandeling
3. Zwangerschap of borstvoeding (vruchtbare vrouwelijke deelnemers moeten veilige anticonceptie gebruiken)
4. Onhandelbare claustrofobie
5. Ongedraineerde pneumothorax
6. Oncontroleerbare hypertensie of bloeddruk >220/110

7. Explosie van titanium reconstructieapparaat

   5.2. Klinische evaluatie voorafgaand aan de behandeling

   Het onderzoek bij nulmeting vindt plaats met gebruikmaking van het bestaande hbo-examenprogramma en omvat de volgende anamnestische registraties:

   § Epilepsie

   § Longziekte

   § Hartziekte

   § Diabetes

   • Psychische of psychiatrische stoornissen (ter beoordeling van de behoefte aan medicatie tijdens het hbo)
   • Drugs lijst
   • Gebruik van een bril

   Objectief onderzoek

   § Mogelijkheid om de druk in de oren en sinussen gelijk te maken (anders gedraineerd)

   § Hart- en longstetoscopie

   • Bloeddruk
   • Gewicht
   • Pijnbeoordeling (VAS)

   5.3. Inclusie, randomisatie en stratificatie. Voor alle in aanmerking komende patiënten met geïnformeerde toestemming wordt een DAHANCA 21-inclusieformulier, een checklist voor inclusie- en exclusiecriteria, ingevuld en gefaxt naar het DAHANCA-kantoor: Fax +45 86 19 71 09. De fax wordt teruggestuurd met het randomisatienummer en het behandelingsregime.

   Ingesloten patiënten zullen worden gestratificeerd volgens

   • Geslacht
   • ORN-stadion

6. Behandeling

Alle patiënten worden tijdens hun behandeling nauwlettend gevolgd. De onderzoeker voert de evaluaties geblindeerd uit. Aangezien HBO-behandeling tijdrovend (8 weken) en duur (2000 DKK per sessie) is, is het niet mogelijk, noch ethisch aanvaardbaar, om een ​​placebogroep op te nemen om de studie blind voor de deelnemers uit te voeren.

6.1. Hyperbare zuurstofbehandeling

De patiënt wordt gedecomprimeerd volgens een standaardprofiel dat in de kliniek wordt gebruikt. Gedurende de eerste vijf minuten wordt de patiënt gedecomprimeerd tot 14,5 +/- 0,5 m (2,45 +/- 0,05 ATA) en blijft hier gedurende de volgende 90 minuten. Decompressie naar de oppervlakte (0 m) vindt hierna gedurende vijf minuten plaats. De patiënt ademt 100% zuurstof in tijdens de volledige procedure van 100 minuten in een kap (Amron Systems, Californië, VS) of masker (Divex Hyperlite II (Divex Industries, Aberdeen, Schotland). Elke patiënt krijgt 30 preoperatieve behandelingen en 10 postoperatieve behandelingen.

6.2. Chirurgische behandeling

Alle patiënten met ORN graad >1 worden chirurgisch behandeld volgens gestandaardiseerde richtlijnen. De interventies impliceren beide

1. Resectie van necrotisch bot (sequestrectomie) met behoud van mandibulaire continuïteit.
2. Resectie van necrotisch bot (sequestrectomie) met verlies van mandibulaire continuïteit. De minst verminkende ingreep zal worden uitgevoerd. Resectie met verlies van continuïteit wordt alleen uitgevoerd bij een (dreigende) fractuur.

6.3. Beëindiging deelname

Protocolbehandeling wordt beëindigd indien:

De patiënt wenst deelname te beëindigen. Nieuwe indicatie voor operatie ontstaat door osteoradionecrose op een andere lokalisatie.

Er vinden andere onbedoelde gebeurtenissen plaats die deelname kunnen belemmeren.

7. Klinische evaluatie en follow-up

7.1. Een week na sequestrectomie De eerste evaluatie vindt plaats een week na de operatie om de wondgenezing te evalueren.

7.2. Een maand na sequestrectomie (+/- twee weken).

7.3. Drie maanden na sequestrectomie (+/- drie weken).

7.4. Een jaar na sequestrectomie (+/- een maand).

7.5. Na recidief/progressie In geval van recidief of progressie worden patiënten behandeld volgens lokale richtlijnen.

7.6 Opvolging

Alle patiënten worden één keer per jaar gevolgd gedurende ten minste 5 jaar na voltooiing van deelname. Daarnaast krijgen patiënten de instructie om bij terugval contact op te nemen met de afdeling.