Alaleuan osteoradionekroosin hyperbarinen happihoito. Satunnaistettu kliininen tutkimus

1. Opiskelun tavoite

   Tutkimuksen tavoitteena on arvioida hyperbaarisen hapen (HBO) vaikutusta alaleuan osteoradionekroosiin kirurgisen hoidon lisänä potilailla, jotka on aiemmin säteilytetty pään ja kaulan syövän vuoksi.

   Hypoteesi: Osteoradionekroosin leesiot paranevat useammin, kun HBO:ta annetaan leikkauksen lisänä.

2. Johdanto ja perustelut

   Joka vuosi 300 tanskalaisella potilaalla diagnosoidaan suusyöpä. Suurin osa näistä syövistä on planosellulaarisia karsinoomia. Vakiintuneita hoitoja ovat leikkaus ja sädehoito. Riippuen useista tekijöistä, kuten kokonaissäteilyannoksesta, fraktioinnista, lokalisoinnista ja brakyterapian käytöstä, alaleuan osteradionekroosia esiintyy 5–15 %:lla aiemmin säteilytetyistä pään ja kaulan potilaista.

   National Cancer Institute (NCI) määrittelee osteonekroosin säteilyn aiheuttamaksi solukuolemaksi luun komponenteissa (esim. luuytimen rasvassa ja mineralisoituneessa kudoksessa). Se edustaa useiden sairauskokonaisuuksien lopullista yhteistä reittiä, joka johtaa luukudoksen heikentyneeseen verenkiertoon aiheuttaen luunekroosin. Usein osteoradionekroosi ilmenee kliinisesti leikkauksen tai vastaavan kudosvamman yhteydessä, mutta se voi ilmaantua myös spontaanisti useita vuosia sädehoidon jälkeen. Suun kuntoutus on näillä potilailla vaikeaa, koska hammasproteesin kuluminen on tuskallista. Lisäksi säteilyn aiheuttama syljeneritys vaikeuttaa hammasproteesien pysymistä, jotka normaalisti pidättelevät ohut sylkikalvo. Koska hammasproteesin kuluminen näyttää vaikealta, implanttien asettaminen näyttää itsestään selvältä näille potilaille. Hammasimplanttien eloonjäämisprosentti kuitenkin pienenee, kun ne asetetaan säteilytettyyn luuhun. Osteoradionekroosipotilailla on siis suuret vaatimukset kivunhoidolle sekä suun toiminnalliselle ja sosiaaliselle kuntoutukselle.

   HBO:ta tarjotaan tällä hetkellä osteoradionekroosipotilaille vakiohoitona yhdistettynä nekroottisen luun kirurgiseen poistoon (sekvestreektomia). 30 preoperatiivista ja 10 postoperatiivista hoitokertaa päivittäin (arkipäivisin) kahdeksan viikon ajan. Kunkin hoitokerran kesto on 90 minuuttia, ja siihen sisältyy 100 % hapen hengittäminen dekompression aikana 15 metriin (2,5 ATA). Dekompressio johtaa lisääntyneeseen happijännitykseen kudoksissa. HBO stimuloi monosyyttien ja fibroblastien lisääntymistä sekä kollageenisynteesiä säteilytetyssä kudoksessa. Myös angiogeneesi stimuloituu, mikä johtaa lisääntyneeseen vaskulaarisuuteen. Lisäksi viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että HBO indusoi luuytimestä peräisin olevia progenitorisoluja aiemmin säteilytetyissä ihmisissä ja eläimissä.

   Tässä vaiheessa ei ole riittävästi tieteellistä näyttöä HBO:n kliinisestä vaikutuksesta osteoradionekroosiin. Suurin osa asiaan liittyvistä tutkimuksista on casuistisia raportteja ja tapauskontrollitutkimuksia, joihin osallistuu vain vähän. Harvoja satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia (RCT) on tehty. Kaksi näistä tutkimuksista dokumentoi HBO:n vaikutuksen, mutta yksi tutkimuksista sisältää vain kaksitoista osallistujaa, mikä ei liity riittävään tehoon. Toisessa tutkimuksessa dokumentoidaan HBO:n profylaktinen vaikutus osteoradionekroosille, eikä siinä siksi tehdä johtopäätöksiä hoitovaikutuksista. Kolmannen tutkimuksen kirjoittajat päättelevät, että HBO-hoidolla ei ole vaikutusta. Tässä tutkimuksessa protokolla suljettiin kuitenkin ennen täydellistä sisällyttämistä (68 vs. 222), ja siksi teho ei ehkä ole riittävä. Lisäksi tutkimusprotokollasta puuttuu HBO-standardin mukainen protokolla ja riittävä kuvaus kirurgisista toimenpiteistä. Lisäksi kontrolliryhmässä on epärealistisen korkea palautumisaste, jonka seurauksena on riski tehdä vääriä johtopäätöksiä.

   Cochrane-katsauksessa todetaan, että meta-analyysin suorittamiseen ei ole riittävästi tietoa. Näin ollen tarvitaan enemmän satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia sen dokumentoimiseksi, onko HBO:lla vaikutusta osteoradionekroosiin.

3. Päätepisteet

   3.1. Ensisijainen päätetapahtuma Ensisijainen päätetapahtuma toipuminen osteoradionekroosista NCI Common Toxicity Criteria of Adverse Events (CTCAE) v 3.0:n mukaisesti. Toipuminen määritellään näiden kriteerien mukaan osteoradionekroosin oireiden puuttumiseksi tai tämän asteikon asteikolla 1.

   Aste 1: Oireeton, vain röntgenlöydökset. Taso 2: Oireellinen ja häiritsee toimintaa, mutta ei häiritse ADL:ää (Activities of Daily Living , , , ). Minimaalinen luunpoisto on osoitettu, eli pieni sekvestreektomia).

   Aste 3: Oireellinen, häiritsee ADL:ää. Leikkaustoimenpiteet tai ylipainehappi on indikoitu.

   4. luokka: vammautuminen 5. luokka: kuolema

   3.2. Toissijaiset päätepisteet

   • Elämänlaatu (EORTC-järjestelmät QLQ-C30, QLQ-H&N35)
   • Painoindeksi
   • Kivun intensiteetti (VAS)
   • Analgeettien kulutus
   • Antibioottien kulutus
   • Trismus
   • Kserostomia
   • Dysfagia
   • Hampaiden tila

   CTCAE v. 3.0 perustuu kliinisiin sekä ADL-kriteereihin. Ensisijainen päätepistearvo saadaan täyttämällä 21-05 ja 21-06. ORN-stadion on korkein saavutettu pistemäärä. Potilailla, joilla ei ole proteeseja, proteeseihin liittyvä kysymys voidaan jättää pois.

4. Tutkintasuunnitelma

   4.1. Inkluusio

   Protokollasta vastaava henkilö pyytää kaikilta tutkimukseen kelvollisilta potilailta tietoisen suostumuksen. Jos potilas ei halua osallistua tutkimukseen, hänelle annetaan normaalihoito (HBO ja leikkaus). Suullisesti ja kirjallisesti tiedotetaan tutkimuksesta esitutkinnan aikana. Satunnaistaminen tapahtuu noin viikkoa ennen osallistumista.

   4.1. Opintosuunnitelma

   Tutkimuksen kelpoisuuden vahvistamisen jälkeen osallistuja satunnaistetaan joko ryhmään I (HBO ja leikkaus) tai ryhmään II (leikkaus).

   Lääkerekisteröinti suoritetaan kotona 3 kuukautta leikkauksen jälkeen. Tämän jälkeen tiedot saadaan keskusrekisteristä.

   Tutkimus ei ole sokkoutettu, koska katsomme epärealistisena sokeuttaa tutkija, koska 1) osallistuja mainitsee tahattomasti yksityiskohtia HBO-hoidosta tai että tutkija törmää potilaaseen hyperbarisessa laitoksessa.

   Kokeilu päättyy, kun mukana on 114 osallistujaa. Tutkimuksesta poistuneet osallistujat korvataan, kunnes 114 on suorittanut osallistumisen. 20-30 %:n keskeyttämisprosentti katsotaan todennäköiseksi, mikä tarkoittaa, että yhteensä 150 potentiaalista osallistujaa pyydetään osallistumaan 114 havainnon saamiseksi. Keskeyttäminen Keskeyttämisprosenttia arvioidaan koko tutkimuksen ajan. Protokollasta vastaava henkilö pyytää kaikilta tutkimukseen kelvollisilta potilailta tietoisen suostumuksen. Jos potilas ei halua osallistua tutkimukseen, hänelle annetaan normaalihoito (HBO ja leikkaus). Suullisesti ja kirjallisesti tiedotetaan tutkimuksesta esitutkinnan aikana. Satunnaistaminen tapahtuu noin viikkoa ennen osallistumista.

5. Ennen osallistumista

Ennen mukaan ottamista korkeapainelääkäri ja pää- ja kaulakirurgi tutkivat osallistujat varmistaakseen, että seuraavat kriteerit täyttyvät.

Sisällyttämiskriteerit

1. Osteoradionekroosi asteen 2, 3 tai 4 (CTCAE v 3.0.)
2. Lokalisointi: Mandibula
3. Ikä > 18 Ei vasta-aiheita ylipainehappihoidolle, esim. emfyseema, hallitsematon astma, epilepsia, aiempi näköhermon tulehdus

Poissulkemiskriteerit koskevat vain HBO-hoitoa. Jos HBO-hoidon jälkeen ilmenee kriteerejä, potilasta ei tarvitse vetää pois osallistumisesta.

1. Maligniteetti/jäännössyöpä
2. Edellinen HBO-hoito
3. Raskaus tai imetys (hedelmällisten naisten on käytettävä turvallista hedelmöittymisen estämistä)
4. Hallitsematon klaustrofobia
5. Tyhjentämätön pneumotoraksi
6. Hallitsematon verenpainetauti tai verenpaine >220/110

7. Titaanin jälleenrakennuslaitteen räjähdys

   5.2. Kliininen arviointi ennen hoitoa

   Tutkimus lähtötilanteessa suoritetaan käyttämällä olemassa olevaa HBO-tutkimusohjelmaa, ja se sisältää seuraavat anamnestiset rekisteröinnit:

   § Epilepsia

   § Keuhkosairaus

   § Sydänsairaus

   § Diabetes

   • Psykologiset tai psykiatriset häiriöt (lääkityksen tarpeen arvioimiseksi HBO:n aikana)
   • Lääkeluettelo
   • Silmälasien käyttö

   Objektiivinen tutkimus

   § Kyky tasata painetta korvissa ja poskionteloissa (muuten tyhjennettynä)

   § Sydämen ja keuhkojen stetoskoopia

   • Verenpaine
   • Paino
   • Kivun arviointi (VAS)

   5.3. Inkluusio, satunnaistaminen ja kerrostuminen. Kaikille kelvollisille potilaille, joilla on tietoinen suostumus, täytetään DAHANCA 21 -luettelolomake, joka on tarkistuslista sisällyttämis- ja poissulkemiskriteereille, ja lähetetään faksilla DAHANCA-toimistoon: Faksi +45 86 19 71 09. Faksi palautetaan satunnaisnumeron ja hoito-ohjelman kera.

   Mukana olevat potilaat ositetaan mukaan

   • Sukupuoli
   • ORN-stadion

6. Hoito

Kaikkia potilaita seurataan tarkasti hoidon aikana. Tutkija suorittaa arvioinnit sokeana. Koska HBO-hoito on aikaa vievää (8 viikkoa) ja kallista (2000 DKK per istunto), ei ole mahdollista eikä eettisesti hyväksyttävää sisällyttää plaseboryhmää tutkimuksen suorittamiseksi sokeutuneena osallistujille.

6.1. Ylipainehappikäsittely

Potilas dekompressoidaan klinikalla käytetyn vakioprofiilin mukaisesti. Ensimmäisen viiden minuutin aikana potilas laskee paineen 14,5 +/- 0,5 metriin (2,45 +/- 0,05 ATA) ja hän pysyy tässä seuraavat 90 minuuttia. Dekompressio pintaan (0 m) tapahtuu tämän jälkeen viiden minuutin aikana. Potilas hengittää 100 % happea koko 100 minuutin toimenpiteen aikana hupussa (Amron Systems, Kalifornia, USA) tai maskissa (Divex Hyperlite II (Divex Industries, Aberdeen, Skotlanti). Jokainen potilas saa 30 preoperatiivista hoitoa ja 10 postoperatiivista hoitoa.

6.2. Kirurginen hoito

Kaikki potilaat, joiden ORN-aste on >1, hoidetaan kirurgisesti standardisoitujen ohjeiden mukaisesti. Interventiot merkitsevät jompaakumpaa

1. Nekroottisen luun resektio (sekvestrektomia) ja alaleuan jatkuvuuden säilyttäminen.
2. Nekroottisen luun resektio (sekvestrektomia) ja alaleuan jatkuvuuden menetys. Suoritetaan vähiten silpova interventio. Resektio, jossa jatkuvuus katkeaa, suoritetaan vain mahdollisen tai todetun murtuman tapauksessa.

6.3. Osallistumisen lopettaminen

Protokollahoito lopetetaan, jos:

Potilas haluaa lopettaa osallistumisen. Uusi käyttöaihe leikkaukseen syntyy osteoradionekroosin vuoksi toisessa paikassa.

Tapahtuu muita tahattomia tapahtumia, jotka voivat haitata osallistumista.

7. Kliininen arviointi ja seuranta

7.1. Viikko sekvestreektomian jälkeen Ensimmäinen arviointi suoritetaan viikon kuluttua leikkauksesta haavan paranemisen arvioimiseksi.

7.2. Kuukausi sekvestreektomiasta (+/- kaksi viikkoa).

7.3. Kolme kuukautta sekvestreektomiasta (+/- kolme viikkoa).

7.4 Vuosi sekvestreektomiasta (+/- yksi kuukausi).

7.5 Relapsin/etenemisen jälkeen Potilaita hoidetaan paikallisten ohjeiden mukaisesti, jos sairaus uusiutuu tai etenee.

7.6 Seuranta

Kaikkia potilaita seurataan kerran vuodessa vähintään 5 vuoden ajan osallistumisen päätyttyä. Lisäksi potilaita kehotetaan ottamaan yhteyttä osastolle uusiutuessa.