Hyperbar syrebehandling av mandibular osteoradionekros. En randomiserad klinisk studie

1. Studiemål

   Syftet med studien är att utvärdera effekten av hyperbariskt syre (HBO) på osteoradionekros i underkäken som ett komplement till kirurgisk behandling hos patienter som tidigare bestrålats för huvud- och halscancer.

   Hypotes: Osteoradionekrosskador läker oftare vid administrering av HBO som ett komplement till operation.

2. Inledning och motivering

   Varje år får 300 danska patienter diagnosen oral cancer. Majoriteten av dessa cancerformer är planocellulära karcinom. De etablerade behandlingarna är kirurgi och strålbehandling. Beroende på flera faktorer såsom total stråldos, fraktionering, lokalisering och användning av brachyterapi, förekommer osteradionekros i underkäken hos 5-15 % av patienter som tidigare bestrålats med huvud och hals.

   Osteradionekros definieras av National Cancer Institute (NCI) som strålningsinducerad celldöd i beståndsdelar av ben (t.ex. märgfett och mineraliserad vävnad). Det representerar den sista gemensamma vägen för flera sjukdomsenheter, vilket resulterar i försämrad blodtillförsel till benvävnaden och orsakar bennekros. Ofta är osteoradionekros kliniskt uttryckt i samband med operation eller liknande vävnadstrauma, men kan även uppstå spontant flera år efter strålbehandling. Oral rehabilitering är svårt hos dessa patienter eftersom tandprotesslitage är smärtsamt. Dessutom komplicerar strålningsinducerad hyposalivation retention av proteser, som normalt hålls kvar av en tunn salivfilm. Eftersom protesslitage verkar svårt, verkar införande av implantat uppenbart hos dessa patienter. Däremot minskar överlevnaden för tandimplantat när de sätts in i bestrålat ben. Osteoradionekrospatienter har alltså stora krav på såväl smärtbehandling som oral funktionell och social rehabilitering.

   HBO erbjuds idag till osteoradionekrospatienter som standardbehandling i kombination med kirurgiskt avlägsnande av det nekrotiska benet (sekvestrectomi). 30 preoperativa och 10 postoperativa behandlingstillfällen ges dagligen (på vardagar) under åtta veckor. Varaktigheten av varje behandlingstillfälle är 90 minuter och involverar inandning av 100 % syre under dekompression till 15 meter (2,5 ATA). Dekompressionen leder till en ökad syrespänning i vävnaderna. HBO stimulerar monocyt- och fibroblastproliferation samt kollagensyntes i bestrålad vävnad. Dessutom stimuleras angiogenes, vilket resulterar i en ökad vaskularitet. Dessutom visar ny forskning att HBO inducerar benmärgshärledda progenitorceller hos tidigare bestrålade människor och djur.

   Vid denna tidpunkt finns det inte tillräckligt med vetenskapliga bevis för en klinisk effekt av HBO på osteoradionekros. Majoriteten av relevanta studier är kasuistiska rapporter och fall-kontrollstudier med få deltagare. Få randomiserade kliniska prövningar (RCT) har genomförts. Två av dessa studier dokumenterar en effekt av HBO, men en av studierna omfattar endast tolv deltagare, vilket inte är förknippat med tillräcklig kraft. Den andra studien dokumenterar en profylaktisk effekt av HBO på osteoradionekros och drar därför ingen slutsats om några behandlingseffekter. Författarna till den tredje studien drar slutsatsen att det inte finns någon effekt av HBO-behandling. I den här studien stängdes dock protokollet före fullständig inkludering (68 vs. 222), och därför kanske kraften inte är tillräcklig. Dessutom saknar studieprotokollet överensstämmelse med standard HBO-protokoll och tillräcklig beskrivning av de kirurgiska ingreppen. Dessutom finns det en orealistiskt hög återhämtningsgrad i kontrollgruppen med följande risk att dra fel slutsatser.

   En Cochrane-granskning konstaterar att det inte finns tillräckliga mängder data för att utföra en metaanalys. Det behövs alltså fler randomiserade kliniska studier för att dokumentera om det finns effekt av HBO på osteoradionekros.

3. Slutpunkter

   3.1. Primär endpoint Den primära endpoint-återhämtningen från osteoradionekros enligt definitionen av NCI Common Toxicity Criteria of Adverse Events (CTCAE) v 3.0. Återhämtning definieras som inga tecken på osteoradionekros enligt dessa kriterier eller grad 1 på denna skala.

   Grad 1: Asymptomatiska, endast röntgenfynd. Grad 2: Symtomatisk och störande av funktionen, men stör inte ADL (Activities of Daily Living , , , ). Minimalt benavlägsnande indikeras, dvs mindre sekvestrektomi).

   Grad 3: Symtomatisk, stör ADL. Operativt ingrepp eller hyperbar syre indikeras.

   Årskurs 4: Inaktivera Årskurs 5: Död

   3.2. Sekundära slutpunkter

   • Livskvalitet (EORTC-scheman QLQ-C30, QLQ-H&N35)
   • Body mass Index
   • Smärtintensitet (VAS)
   • Analgetikakonsumtion
   • Antibiotikakonsumtion
   • Trismus
   • Xerostomi
   • Dysfagi
   • Tandstatus

   CTCAE v. 3.0 är baserad på såväl kliniska som ADL-relaterade kriterier. Det primära ändpunktsvärdet erhålls genom att fylla i 21-05 och 21-06. ORN-stadion är den högsta poängen. Hos patienter som inte bär proteser kan den protesrelaterade frågan utelämnas.

4. Utredningsplan

   4.1. Inkludering

   Alla patienter som är kvalificerade för studien kommer att tillfrågas om informerat samtycke av den protokollansvarige. Om patienten inte vill delta i studien ges standardbehandling (HBO och operation). Muntlig och skriftlig information om studien kommer att ges under förundersökningen. Randomisering kommer att ske cirka en vecka innan deltagande.

   4.1. Studieplan

   Efter bekräftelse av studiebehörighet randomiseras deltagaren till antingen grupp I (HBO och kirurgi) eller grupp II (kirurgi).

   Läkemedelsregistrering görs hemma fram till 3 månader efter kirurgiskt ingrepp. Efter denna punkt inhämtas information från ett centralt register.

   Studien är inte förblindad, eftersom vi anser att det är orealistiskt att blinda utredaren på grund av risken för 1) att deltagaren oavsiktligt nämner detaljer från HBO-behandlingen eller att utredaren stöter på patienten på hyperbarinrättningen.

   Försöken avslutas när 114 deltagare ingår. Deltagare som dras ur studien kommer att ersättas tills 114 har slutfört deltagandet. Ett avhopp på 20-30 % anses sannolikt, vilket innebär att totalt 150 potentiella deltagare kommer att uppmanas att delta för att få 114 observationer. Avhoppet Avhoppsfrekvensen kommer att utvärderas under hela studien. Alla patienter som är kvalificerade för studien kommer att tillfrågas om informerat samtycke av den protokollansvarige. Om patienten inte vill delta i studien ges standardbehandling (HBO och operation). Muntlig och skriftlig information om studien kommer att ges under förundersökningen. Randomisering kommer att ske cirka en vecka innan deltagande.

5. Före deltagande

Före inkluderingen undersöks deltagarna av en hyperbar läkare och en huvud- och halskirurg för att säkerställa att följande kriterier är uppfyllda.

Inklusionskriterier

1. Osteoradionekros grad 2, 3 eller 4 (CTCAE v 3.0.)
2. Lokalisering: Mandibula
3. Ålder > 18 Inga kontraindikationer för hyperbar syrgasbehandling, t.ex. emfysem, okontrollerad astma, epilepsi, tidigare optisk neurit

Uteslutningskriterier gäller endast för HBO-behandling. Skulle några kriterier uppstå efter HBO-behandlingen är det onödigt att avbryta patienten från deltagande.

1. Malignitet/resterande cancer
2. Tidigare HBO-behandling
3. Graviditet eller amning (fertila kvinnliga deltagare måste använda säker anticonception)
4. Ohanterlig klaustrofobi
5. Odränerad pneumothorax
6. Okontrollerbar hypertoni eller blodtryck >220/110

7. Explosion av titanrekonstruktionsanordning

   5.2. Klinisk utvärdering före behandling

   Undersökning vid baslinjen utförs med hjälp av det befintliga HBO-undersökningsprogrammet och inkluderar följande anamnestiska registreringar:

   § Epilepsi

   § Lungsjukdom

   § Hjärtsjukdom

   § Diabetes

   • Psykologiska eller psykiatriska störningar (för att utvärdera behovet av medicinering under HBO)
   • Läkemedelslista
   • Användning av glasögon

   Objektiv undersökning

   § Förmåga att utjämna trycket i öronen och bihålorna (annars dränerad)

   § Hjärt- och lungstetoskopi

   • Blodtryck
   • Vikt
   • Smärtbedömning (VAS)

   5.3. Inkludering, randomisering och stratifiering. För alla berättigade patienter med informerat samtycke fylls ett DAHANCA 21-inkluderingsformulär, som är en checklista för inklusions- och exkluderingskriterier, i och faxas till DAHANCA-kontoret: Fax +45 86 19 71 09. Faxet returneras med randomiseringsnummer och behandlingsschema.

   Inkluderade patienter kommer att stratifieras enligt

   • Kön
   • ORN stadion

6. Behandling

Alla patienter kommer att följas noga under behandlingen. Utredaren kommer att utföra utvärderingarna förblindad. Eftersom HBO-behandling är tidskrävande (8 veckor) och dyr (2000 DKK per session), är det inte möjligt, och inte heller etiskt acceptabelt, att inkludera en placebogrupp för att genomföra studien blind för deltagarna.

6.1. Hyperbar syrebehandling

Patienten kommer att dekomprimeras enligt en standardprofil som används på kliniken. Under de första fem minuterna dekomprimeras patienten till 14,5 +/- 0,5 m (2,45 +/- 0,05 ATA) och stannar här under de följande 90 minuterna. Dekompression till ytan (0 m) kommer härefter att ske under fem minuter. Patienten kommer att andas 100 % syre under hela 100-minutersproceduren inuti en huva (Amron Systems, Kalifornien, USA) eller mask (Divex Hyperlite II (Divex Industries, Aberdeen, Skottland). Varje patient får 30 preoperativa behandlingar och 10 postoperativa behandlingar.

6.2. Kirurgisk behandling

Alla patienter med ORN grad >1 kommer att behandlas kirurgiskt enligt standardiserade riktlinjer. Ingreppen innebär antingen

1. Resektion av nekrotisk ben (sekvestrectomi) med bevarande av mandibulär kontinuitet.
2. Resektion av nekrotisk ben (sekvestrectomi) med förlust av mandibulär kontinuitet. Det minst stympande ingreppet kommer att utföras. Resektion med förlust av kontinuitet kommer endast att utföras vid potentiell eller uppgiven fraktur.

6.3. Uppsägning av deltagande

Protokollbehandling kommer att avslutas om:

Patienten önskar avbryta deltagandet. Ny indikation för operation uppstår på grund av osteoradionekros vid annan lokalisering.

Andra oavsiktliga händelser inträffar som kan hindra deltagande.

7. Klinisk utvärdering och uppföljning

7.1. En vecka efter sekvestrectomi Den första utvärderingen görs en vecka efter operationen för att utvärdera sårläkning.

7.2. En månad efter sekvestrektomi (+/- två veckor).

7.3. Tre månader efter sekvestrectomi (+/- tre veckor).

7.4. Ett år efter sekvestrectomi (+/- en månad).

7.5. Efter återfall/progression Vid återfall eller progression behandlas patienter enligt lokala riktlinjer.

7.6 Uppföljning

Alla patienter följs en gång per år i minst 5 år efter avslutat deltagande. Dessutom uppmanas patienter att kontakta avdelningen vid återfall.