Trattamento con ossigeno iperbarico dell'osteoradionecrosi mandibolare. Uno studio clinico randomizzato

1. Obiettivo dello studio

   L'obiettivo dello studio è valutare l'effetto dell'ossigeno iperbarico (HBO) sull'osteoradionecrosi mandibolare in aggiunta al trattamento chirurgico in pazienti precedentemente irradiati per carcinoma della testa e del collo.

   Ipotesi: le lesioni da osteoradionecrosi guariscono più frequentemente quando si somministra HBO in aggiunta alla chirurgia.

2. Introduzione e motivazione

   Ogni anno, a 300 pazienti danesi viene diagnosticato un cancro orale. La maggior parte di questi tumori sono carcinomi planocellulari. I trattamenti stabiliti sono la chirurgia e la radioterapia. A seconda di molteplici fattori come la dose totale di radiazioni, il frazionamento, la localizzazione e l'uso della brachiterapia, l'osteradionecrosi mandibolare si verifica nel 5-15% dei pazienti precedentemente irradiati della testa e del collo.

   L'osteradionecrosi è definita dal National Cancer Institute (NCI) come morte cellulare indotta da radiazioni nei componenti dell'osso (ad esempio, il grasso del midollo e il tessuto mineralizzato). Rappresenta il percorso comune finale di diverse entità patologiche, che provocano un ridotto afflusso di sangue al tessuto osseo causando necrosi ossea. Spesso l'osteoradionecrosi si manifesta clinicamente in relazione a un intervento chirurgico oa un trauma tissutale simile, ma può anche insorgere spontaneamente diversi anni dopo il trattamento radioterapico. La riabilitazione orale è difficile in questi pazienti poiché l'usura della protesi è dolorosa. Inoltre, l'iposalivazione indotta da radiazioni complica la ritenzione delle protesi, che normalmente sono trattenute da un sottile film di saliva. Poiché l'usura della protesi appare difficile, l'inserimento di impianti sembra ovvio in questi pazienti. Tuttavia, il tasso di sopravvivenza degli impianti dentali si riduce se inseriti nell'osso irradiato. Pertanto, i pazienti con osteoradionecrosi hanno grandi esigenze per quanto riguarda la terapia del dolore e la riabilitazione orale funzionale e sociale.

   L'HBO è attualmente offerto ai pazienti con osteoradionecrosi come trattamento standard in combinazione con la rimozione chirurgica dell'osso necrotico (sequestrectomia). 30 sessioni di trattamento preoperatorio e 10 postoperatorio vengono effettuate giornalmente (nei giorni feriali) per otto settimane. La durata di ogni sessione di trattamento è di 90 minuti e prevede l'inalazione di ossigeno al 100% durante la decompressione fino a 15 metri (2,5 ATA). La decompressione porta ad un aumento della tensione di ossigeno nei tessuti. L'HBO stimola la proliferazione dei monociti e dei fibroblasti, nonché la sintesi del collagene nel tessuto irradiato. Inoltre, viene stimolata l'angiogenesi, con conseguente aumento della vascolarizzazione. Inoltre, recenti ricerche mostrano che l'HBO induce cellule progenitrici derivate dal midollo osseo in esseri umani e animali precedentemente irradiati.

   A questo punto, non ci sono prove scientifiche sufficienti per un effetto clinico dell'HBO sull'osteoradionecrosi. La maggior parte degli studi rilevanti sono rapporti casistici e studi caso-controllo con pochi partecipanti. Sono stati condotti pochi studi clinici randomizzati (RCT). Due di questi studi documentano un effetto dell'HBO, ma uno degli studi include solo dodici partecipanti, che non è associato a una potenza sufficiente. L'altro studio documenta un effetto profilattico dell'HBO sull'osteoradionecrosi e pertanto non conclude su alcun effetto del trattamento. Gli autori del terzo studio concludono che non vi è alcun effetto del trattamento HBO. Tuttavia, in questo studio, il protocollo è stato chiuso prima della piena inclusione (68 vs. 222) e pertanto la potenza potrebbe non essere sufficiente. Inoltre, il protocollo dello studio manca di conformità con il protocollo HBO standard e una descrizione sufficiente degli interventi chirurgici. Inoltre, vi è un tasso di recupero irrealisticamente elevato nel gruppo di controllo con conseguente rischio di trarre conclusioni errate.

   Una revisione Cochrane afferma che non ci sono quantità sufficienti di dati per eseguire una meta-analisi. Pertanto, sono necessari più studi clinici randomizzati per documentare se esiste un effetto dell'HBO sull'osteoradionecrosi.

3. Endpoint

   3.1. Endpoint primario L'endpoint primario recupero dall'osteoradionecrosi come definito dai criteri comuni di tossicità degli eventi avversi (CTCAE) v 3.0 dell'NCI. Il recupero è definito come assenza di segni di osteoradionecrosi secondo questi criteri o grado 1 su questa scala.

   Grado 1: asintomatico, solo reperti radiografici. Grado 2: sintomatico e interferente con la funzione, ma senza interferenza con le ADL (Attività della vita quotidiana , , , ). È indicata una rimozione ossea minima, ad esempio sequestrectomia minore).

   Grado 3: sintomatico, interferente con l'ADL. Indicato intervento chirurgico o ossigeno iperbarico.

   Grado 4: Disabilità Grado 5: Morte

   3.2. Endpoint secondari

   • Qualità della vita (schemi EORTC QLQ-C30, QLQ-H&N35)
   • Indice di massa corporea
   • Intensità del dolore (VAS)
   • Consumo di analgesici
   • Consumo di antibiotici
   • Trisma
   • Xerostomia
   • Disfagia
   • Stato dentale

   CTCAE v. 3.0 si basa su criteri clinici e relativi all'ADL. Il valore dell'endpoint primario si ottiene compilando 21-05 e 21-06. Lo stadio ORN è il punteggio più alto ottenuto. Nei pazienti che non portano protesi, la domanda relativa alla protesi può essere omessa.

4. Piano investigativo

   4.1. Inclusione

   A tutti i pazienti eleggibili per lo studio verrà richiesto il consenso informato dal responsabile del protocollo. Se il paziente non desidera partecipare allo studio, verrà somministrato un trattamento standard (HBO e chirurgia). Informazioni verbali e scritte sullo studio saranno fornite durante l'istruttoria. La randomizzazione avverrà circa una settimana prima della partecipazione.

   4.1. Piano di studio

   Dopo la conferma dell'idoneità allo studio, il partecipante viene randomizzato al gruppo I (HBO e chirurgia) o al gruppo II (chirurgia).

   La registrazione del farmaco viene eseguita a casa fino a 3 mesi dopo l'intervento. Dopo questo punto, le informazioni sono ottenute da un registro centrale.

   Lo studio non è in cieco, poiché riteniamo irrealistico accecare il ricercatore a causa del rischio di 1) il partecipante menziona involontariamente i dettagli del trattamento HBO o che il ricercatore si imbatte nel paziente presso la struttura iperbarica.

   Le prove sono terminate quando sono inclusi 114 partecipanti. I partecipanti ritirati dallo studio saranno sostituiti fino a quando 114 non avranno completato la partecipazione. Si ritiene probabile un tasso di abbandono del 20-30%, il che significa che in totale verrà chiesto di partecipare a 150 potenziali partecipanti per ottenere 114 osservazioni. L'abbandono Il tasso di abbandono sarà valutato durante lo studio. A tutti i pazienti eleggibili per lo studio verrà richiesto il consenso informato dal responsabile del protocollo. Se il paziente non desidera partecipare allo studio, verrà somministrato un trattamento standard (HBO e chirurgia). Informazioni verbali e scritte sullo studio saranno fornite durante l'istruttoria. La randomizzazione avverrà circa una settimana prima della partecipazione.

5. Prima della partecipazione

Prima dell'inclusione, i partecipanti vengono esaminati da un medico iperbarico e da un chirurgo della testa e del collo per assicurarsi che siano soddisfatti i seguenti criteri.

Criterio di inclusione

1. Osteoradionecrosi di grado 2, 3 o 4 (CTCAE v 3.0.)
2. Localizzazione: mandibola
3. Età > 18 anni Nessuna controindicazione per il trattamento con ossigeno iperbarico, ad es. enfisema, asma non controllato, epilessia, precedente neurite ottica

I criteri di esclusione si applicano esclusivamente al trattamento HBO. Qualora dovessero sorgere criteri dopo il trattamento HBO, non è necessario ritirare il paziente dalla partecipazione.

1. Malignità/tumore residuo
2. Precedente trattamento HBO
3. Gravidanza o allattamento (le partecipanti di sesso femminile fertili devono utilizzare anticoncezionali sicuri)
4. Claustrofobia ingestibile
5. Pneumotorace non drenato
6. Ipertensione incontrollabile o pressione sanguigna >220/110

7. Esplosione del dispositivo di ricostruzione in titanio

   5.2. Valutazione clinica prima del trattamento

   L'esame al basale viene effettuato utilizzando il programma di esame HBO esistente e include le seguenti registrazioni anamnestiche:

   § Epilessia

   § Malattia polmonare

   § Cardiopatia

   § Diabete

   • Disturbi psicologici o psichiatrici (per valutare la necessità di farmaci durante l'HBO)
   • Elenco dei farmaci
   • Uso degli occhiali

   Esame oggettivo

   § Capacità di equalizzare la pressione nelle orecchie e nei seni (altrimenti drenati)

   § Stetoscopia cardiaca e polmonare

   • Pressione sanguigna
   • Peso
   • Valutazione del dolore (VAS)

   5.3. Inclusione, randomizzazione e stratificazione. Per tutti i pazienti idonei con consenso informato, un modulo di inclusione DAHANCA 21, che è una lista di controllo per i criteri di inclusione ed esclusione, viene compilato e inviato via fax all'ufficio DAHANCA: Fax +45 86 19 71 09. Il fax viene restituito con il numero di randomizzazione e il regime di trattamento.

   I pazienti inclusi saranno stratificati in base a

   • Genere
   • Stadio dell'ORN

6. Trattamento

Tutti i pazienti saranno seguiti attentamente durante il loro trattamento. L'investigatore eseguirà le valutazioni in cieco. Poiché il trattamento HBO richiede tempo (8 settimane) e costoso (2000 DKK per sessione), non è possibile, né eticamente accettabile, includere un gruppo placebo per condurre lo studio in cieco rispetto ai partecipanti.

6.1. Trattamento con ossigeno iperbarico

Il paziente verrà decompresso secondo un profilo standard utilizzato in clinica. Durante i primi cinque minuti, il paziente viene decompresso a 14,5 +/- 0,5 m (2,45 +/- 0,05 ATA) e rimane qui per i successivi 90 minuti. La decompressione verso la superficie (0 m) avverrà in seguito per cinque minuti. Il paziente respirerà ossigeno al 100% durante l'intera procedura di 100 minuti all'interno di un cappuccio (Amron Systems, California, USA) o maschera (Divex Hyperlite II (Divex Industries, Aberdeen, Scozia). Ogni paziente riceve 30 trattamenti preoperatori e 10 trattamenti postoperatori.

6.2. Trattamento chirurgico

Tutti i pazienti con grado ORN >1 saranno trattati chirurgicamente secondo le linee guida standardizzate. Gli interventi implicano entrambi

1. Resezione di osso necrotico (sequestrectomia) con conservazione della continuità mandibolare.
2. Resezione di osso necrotico (sequestrectomia) con perdita di continuità mandibolare. Verrà eseguito l'intervento meno mutilante. La resezione con perdita di continuità verrà eseguita solo in caso di frattura potenziale o dichiarata.

6.3. Cessazione della partecipazione

Il trattamento del protocollo verrà interrotto nel caso in cui:

Il paziente desidera interrompere la partecipazione. Una nuova indicazione per la chirurgia sorge a causa dell'osteoradionecrosi in un'altra localizzazione.

Si verificano altri eventi non intenzionali che possono impedire la partecipazione.

7. Valutazione clinica e follow-up

7.1. Una settimana dopo la sequestrectomia La prima valutazione avviene una settimana dopo l'intervento per valutare la guarigione della ferita.

7.2. Un mese dopo la sequestrectomia (+/- due settimane).

7.3. Tre mesi dopo la sequestrectomia (+/- tre settimane).

7.4. Un anno dopo la sequestrectomia (+/- un mese).

7.5. Dopo recidiva/progressione In caso di recidiva o progressione i pazienti vengono trattati secondo le linee guida locali.

7.6 Seguito

Tutti i pazienti vengono seguiti una volta all'anno per almeno 5 anni dopo il completamento della partecipazione. Inoltre, i pazienti sono istruiti a contattare il dipartimento in caso di ricaduta.