Tratamiento con oxígeno hiperbárico de la osteorradionecrosis mandibular. Un estudio clínico aleatorizado

1. Objetivo del estudio

   El objetivo del estudio es evaluar el efecto del oxígeno hiperbárico (OHB) en la osteorradionecrosis mandibular como coadyuvante del tratamiento quirúrgico en pacientes previamente irradiados por cáncer de cabeza y cuello.

   Hipótesis: Las lesiones de osteorradionecrosis cicatrizan con más frecuencia cuando se administra OHB como complemento de la cirugía.

2. Introducción y justificación

   Cada año, 300 pacientes daneses son diagnosticados con cáncer oral. La mayoría de estos cánceres son carcinomas planocelulares. Los tratamientos establecidos son la cirugía y la radioterapia. Dependiendo de múltiples factores, como la dosis total de radiación, el fraccionamiento, la localización y el uso de braquiterapia, la osteorradionecrosis mandibular ocurre en el 5-15% de los pacientes previamente irradiados de cabeza y cuello.

   El Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) define la osteorradionecrosis como la muerte celular inducida por la radiación en los componentes del hueso (p. ej., la médula ósea, la grasa y el tejido mineralizado). Representa la vía común final de varias entidades patológicas, que dan como resultado un suministro sanguíneo deficiente al tejido óseo que causa necrosis ósea. A menudo, la osteorradionecrosis se expresa clínicamente en relación con la cirugía o un trauma tisular similar, pero también puede surgir espontáneamente varios años después de la radioterapia. La rehabilitación oral es difícil en estos pacientes ya que el desgaste de la dentadura postiza es doloroso. Además, la hiposalivación inducida por la radiación complica la retención de las dentaduras postizas, que normalmente están retenidas por una fina película de saliva. Como el desgaste de la dentadura postiza parece difícil, la inserción de implantes parece obvia en estos pacientes. Sin embargo, la tasa de supervivencia de los implantes dentales se reduce cuando se insertan en hueso irradiado. Por lo tanto, los pacientes con osteorradionecrosis tienen grandes requisitos en cuanto a la terapia del dolor, así como la rehabilitación oral funcional y social.

   Actualmente, la OHB se ofrece a los pacientes con osteorradionecrosis como tratamiento estándar en combinación con la extirpación quirúrgica del hueso necrótico (secuestrectomía). Se dan 30 sesiones de tratamiento preoperatorio y 10 postoperatorio diariamente (entre semana) durante ocho semanas. La duración de cada sesión de tratamiento es de 90 minutos e implica la inhalación de oxígeno al 100 % durante la descompresión a 15 metros (2,5 ATA). La descompresión conduce a un aumento de la tensión de oxígeno en los tejidos. HBO estimula la proliferación de monocitos y fibroblastos, así como la síntesis de colágeno en el tejido irradiado. Además, se estimula la angiogénesis, lo que resulta en un aumento de la vascularización. Además, investigaciones recientes muestran que el HBO induce células progenitoras derivadas de la médula ósea en humanos y animales previamente irradiados.

   En este punto, no hay suficiente evidencia científica de un efecto clínico de HBO sobre la osteorradionecrosis. La mayoría de los estudios relevantes son informes casuísticos y estudios de casos y controles con pocos participantes. Se han realizado pocos ensayos clínicos aleatorios (ECA). Dos de estos estudios documentan un efecto de la OHB, pero uno de los estudios solo incluye a doce participantes, lo que no se asocia con un poder estadístico suficiente. El otro estudio documenta un efecto profiláctico de la OHB sobre la osteorradionecrosis y, por lo tanto, no concluye sobre ningún efecto del tratamiento. Los autores del tercer estudio concluyen que el tratamiento con HBO no tiene ningún efecto. Sin embargo, en este estudio, el protocolo se cerró antes de la inclusión total (68 frente a 222) y, por lo tanto, la potencia puede no ser suficiente. Además, el protocolo del estudio carece de conformidad con el protocolo estándar de OHB y descripción suficiente de las intervenciones quirúrgicas. Además, existe una tasa de recuperación irrealmente alta en el grupo de control con el consiguiente riesgo de sacar conclusiones erróneas.

   Una revisión Cochrane establece que no hay suficientes cantidades de datos para realizar un metanálisis. Por lo tanto, se necesitan más estudios clínicos aleatorizados para documentar si la OHB tiene algún efecto sobre la osteorradionecrosis.

3. Puntos finales

   3.1. Variable principal La variable principal de recuperación de la osteorradionecrosis según lo definido por los Criterios comunes de toxicidad de eventos adversos (CTCAE) v 3.0 del NCI. La recuperación se define como ausencia de signos de osteorradionecrosis según estos criterios o grado 1 en esta escala.

   Grado 1: asintomático, solo hallazgos radiográficos. Grado 2: sintomático e interfiriendo con la función, pero sin interferir con las ADL (actividades de la vida diaria, , , ). Se indica una extracción mínima de hueso, es decir, una secuestrotomía menor).

   Grado 3: sintomático, que interfiere con las AVD. Se indica intervención quirúrgica u oxígeno hiperbárico.

   Grado 4: Incapacidad Grado 5: Muerte

   3.2. Criterios de valoración secundarios

   • Calidad de vida (esquemas EORTC QLQ-C30, QLQ-H&N35)
   • Índice de masa corporal
   • Intensidad del dolor (EVA)
   • Consumo de analgésicos
   • Consumo de antibióticos
   • trismo
   • xerostomía
   • disfagia
   • estado dental

   CTCAE v. 3.0 se basa en criterios clínicos y relacionados con ADL. El valor del punto final primario se obtiene completando 21-05 y 21-06. El estadio ORN es la puntuación más alta obtenida. En pacientes que no usan dentaduras postizas, se puede omitir la pregunta relacionada con la dentadura postiza.

4. plan de investigación

   4.1. Inclusión

   A todos los pacientes elegibles para el estudio se les solicitará el consentimiento informado por parte del responsable del protocolo. Si el paciente no desea participar en el estudio, se le dará el tratamiento estándar (HBO y cirugía). La información verbal y escrita sobre el estudio se dará durante la investigación preliminar. La aleatorización ocurrirá aproximadamente una semana antes de la participación.

   4.1. Plan de estudios

   Después de confirmar la elegibilidad del estudio, el participante se asigna al azar al grupo I (HBO y cirugía) o al grupo II (cirugía).

   El registro de medicamentos se realiza en casa hasta los 3 meses posquirúrgicos. Después de este punto, la información se obtiene de un registro central.

   El estudio no está cegado, ya que consideramos poco realista cegar al investigador debido al riesgo de 1) que el participante sin querer mencione detalles del tratamiento con HBO o que el investigador se encuentre con el paciente en la instalación hiperbárica.

   Los ensayos finalizan cuando se incluyen 114 participantes. Los participantes retirados del estudio serán reemplazados hasta que 114 hayan completado su participación. Se considera probable una tasa de abandono del 20-30%, lo que significa que en total se pedirá la participación de 150 participantes potenciales para obtener 114 observaciones. El abandono La tasa de abandono se evaluará a lo largo del estudio. A todos los pacientes elegibles para el estudio se les solicitará el consentimiento informado por parte del responsable del protocolo. Si el paciente no desea participar en el estudio, se le dará el tratamiento estándar (HBO y cirugía). La información verbal y escrita sobre el estudio se dará durante la investigación preliminar. La aleatorización ocurrirá aproximadamente una semana antes de la participación.

5. Antes de la participación

Antes de la inclusión, los participantes son examinados por un médico hiperbárico y un cirujano de cabeza y cuello para garantizar que se cumplan los siguientes criterios.

Criterios de inclusión

1. Osteorradionecrosis grado 2, 3 o 4 (CTCAE v 3.0.)
2. Localización: Mandíbula
3. Edad > 18 Sin contraindicaciones para el tratamiento con oxígeno hiperbárico, p. enfisema, asma no controlada, epilepsia, neuritis óptica previa

Los criterios de exclusión se aplican únicamente para el tratamiento de HBO. Si surge algún criterio después del tratamiento con OHB, no es necesario retirar al paciente de la participación.

1. Neoplasia maligna/cáncer residual
2. Tratamiento previo de HBO
3. Embarazo o lactancia (las participantes femeninas fértiles deben usar anticoncepción segura)
4. Claustrofobia incontrolable
5. Neumotórax no drenado
6. Hipertensión incontrolable o presión arterial >220/110

7. Explosión de dispositivo de reconstrucción de titanio

   5.2. Evaluación clínica previa al tratamiento

   El examen al inicio del estudio se lleva a cabo utilizando el programa de examen HBO existente e incluye los siguientes registros anamnésticos:

   § Epilepsia

   § Enfermedad pulmonar

   § Cardiopatía

   § Diabetes

   • Trastornos psicológicos o psiquiátricos (para evaluar la necesidad de medicación durante HBO)
   • lista de medicamentos
   • uso de anteojos

   examen objetivo

   § Capacidad para igualar la presión en los oídos y senos paranasales (de lo contrario drenados)

   § Estetoscopia de corazón y pulmón

   • Presión arterial
   • Peso
   • Evaluación del dolor (EVA)

   5.3. Inclusión, aleatorización y estratificación. Para todos los pacientes elegibles con consentimiento informado, se completa un formulario de inclusión DAHANCA 21, que es una lista de verificación de los criterios de inclusión y exclusión, y se envía por fax a la oficina de DAHANCA: Fax +45 86 19 71 09. El fax se devuelve con el número de aleatorización y el régimen de tratamiento.

   Los pacientes incluidos serán estratificados según

   • Género
   • Estadio ORN

6. Tratamiento

Todos los pacientes serán seguidos de cerca durante su tratamiento. El investigador realizará las evaluaciones a ciegas. Dado que el tratamiento con OHB requiere mucho tiempo (8 semanas) y es costoso (2000 coronas danesas por sesión), no es posible, ni éticamente aceptable, incluir un grupo de placebo para realizar el estudio a ciegas de los participantes.

6.1. Tratamiento de oxígeno hiperbárico

El paciente será descomprimido según un perfil estándar utilizado en la clínica. Durante los primeros cinco minutos, el paciente se descomprime a 14,5 +/- 0,5 m (2,45 +/- 0,05 ATA) y permanece así durante los siguientes 90 minutos. La descompresión a la superficie (0 m) se realizará en adelante durante cinco minutos. El paciente respirará oxígeno al 100 % durante el procedimiento completo de 100 minutos dentro de una capucha (Amron Systems, California, EE. UU.) o máscara (Divex Hyperlite II (Divex Industries, Aberdeen, Escocia). Cada paciente recibe 30 tratamientos preoperatorios y 10 tratamientos postoperatorios.

6.2. Tratamiento quirúrgico

Todos los pacientes con ORN grado >1 serán tratados quirúrgicamente de acuerdo con las pautas estandarizadas. Las intervenciones implican

1. Resección de hueso necrótico (secuestrectomía) con preservación de la continuidad mandibular.
2. Resección de hueso necrótico (secuestrectomía) con pérdida de continuidad mandibular. Se realizará la intervención menos mutiladora. Sólo se realizará resección con pérdida de continuidad en caso de fractura potencial o declarada.

6.3. Terminación de la participación

El tratamiento del protocolo se dará por terminado en caso de que:

El paciente desea terminar la participación. Surge nueva indicación de cirugía por osteorradionecrosis en otra localización.

Ocurren otros eventos no intencionales que pueden impedir la participación.

7. Evaluación clínica y seguimiento

7.1. Una semana después de la secuestrectomía La primera evaluación se realiza una semana después de la cirugía para evaluar la cicatrización de la herida.

7.2. Un mes después de la secuestrectomía (+/- dos semanas).

7.3. Tres meses después de la secuestrectomía (+/- tres semanas).

7.4. Un año después de la secuestrectomía (+/- un mes).

7.5. Después de una recaída/progresión En caso de recaída o progresión, los pacientes son tratados de acuerdo con las pautas locales.

7.6 Seguimiento

Todos los pacientes son seguidos una vez al año durante al menos 5 años después de completar la participación. Además, se indica a los pacientes que se comuniquen con el departamento en caso de recaída.