Traitement à l'oxygène hyperbare de l'ostéoradionécrose mandibulaire. Une étude clinique randomisée

1. Objectif de l'étude

   L'objectif de l'étude est d'évaluer l'effet de l'oxygène hyperbare (OHB) sur l'ostéoradionécrose mandibulaire en complément d'un traitement chirurgical chez des patients préalablement irradiés pour un cancer de la tête et du cou.

   Hypothèse : Les lésions d'ostéoradionécrose guérissent plus fréquemment lors de l'administration d'OHB en complément d'une intervention chirurgicale.

2. Introduction et justification

   Chaque année, 300 patients danois sont diagnostiqués avec un cancer de la bouche. La majorité de ces cancers sont des carcinomes planocellulaires. Les traitements établis sont la chirurgie et la radiothérapie. En fonction de plusieurs facteurs tels que la dose totale de rayonnement, le fractionnement, la localisation et l'utilisation de la curiethérapie, l'ostéoradionécrose mandibulaire survient chez 5 à 15 % des patients précédemment irradiés de la tête et du cou.

   L'ostéoradionécrose est définie par le National Cancer Institute (NCI) comme la mort cellulaire induite par les rayonnements dans les composants de l'os (par exemple, la graisse de la moelle et les tissus minéralisés). Il représente la dernière voie commune de plusieurs entités pathologiques, qui entraînent une altération de l'apport sanguin au tissu osseux provoquant une nécrose osseuse. Souvent, l'ostéoradionécrose s'exprime cliniquement en relation avec une intervention chirurgicale ou un traumatisme tissulaire similaire, mais peut également survenir spontanément plusieurs années après la radiothérapie. La réhabilitation orale est difficile chez ces patients car le port de prothèses est douloureux. De plus, l'hyposalivation radio-induite complique la rétention des prothèses, qui sont normalement retenues par un mince film de salive. Le port des prothèses apparaissant difficile, la pose des implants semble évidente chez ces patients. Cependant, le taux de survie des implants dentaires est réduit lorsqu'ils sont insérés dans de l'os irradié. Ainsi, les patients atteints d'ostéoradionécrose ont de grandes exigences en matière de traitement de la douleur ainsi que de réadaptation fonctionnelle et sociale orale.

   L'OHB est actuellement proposée aux patients atteints d'ostéoradionécrose en tant que traitement standard en association avec l'ablation chirurgicale de l'os nécrosé (séquestrectomie). 30 séances de traitement préopératoires et 10 séances postopératoires sont administrées quotidiennement (en semaine) pendant huit semaines. La durée de chaque séance de traitement est de 90 minutes et implique l'inhalation de 100% d'oxygène pendant la décompression à 15 mètres (2,5 ATA). La décompression entraîne une augmentation de la tension d'oxygène dans les tissus. L'OHB stimule la prolifération des monocytes et des fibroblastes ainsi que la synthèse de collagène dans les tissus irradiés. En outre, l'angiogenèse est stimulée, ce qui entraîne une augmentation de la vascularisation. De plus, des recherches récentes montrent que l'OHB induit des cellules progénitrices dérivées de la moelle osseuse chez des humains et des animaux préalablement irradiés.

   À ce stade, il n'y a pas suffisamment de preuves scientifiques d'un effet clinique de l'OHB sur l'ostéoradionécrose. La majorité des études pertinentes sont des rapports casuistiques et des études cas-témoins avec peu de participants. Peu d'essais cliniques randomisés (ECR) ont été menés. Deux de ces études documentent un effet de l'OHB, mais l'une des études n'inclut que douze participants, ce qui n'est pas associé à une puissance suffisante. L'autre étude documente un effet prophylactique de l'OHB sur l'ostéoradionécrose, et ne conclut donc à aucun effet thérapeutique. Les auteurs de la troisième étude concluent qu'il n'y a aucun effet du traitement HBO. Cependant, dans cette étude, le protocole a été clôturé avant l'inclusion complète (68 contre 222), et par conséquent, la puissance peut ne pas être suffisante. De plus, le protocole d'étude manque de conformité avec le protocole standard HBO et une description suffisante des interventions chirurgicales. De plus, il y a un taux de récupération irréaliste dans le groupe témoin avec le risque suivant de tirer des conclusions erronées.

   Une revue Cochrane indique qu'il n'y a pas suffisamment de données pour effectuer une méta-analyse. Ainsi, des études cliniques plus randomisées sont nécessaires afin de documenter s'il existe un effet de l'OHB sur l'ostéoradionécrose.

3. Points finaux

   3.1. Critère d'évaluation principal Le critère d'évaluation principal de récupération de l'ostéoradionécrose tel que défini par les Critères communs de toxicité des événements indésirables (CTCAE) v 3.0 du NCI. La récupération est définie par l'absence de signes d'ostéoradionécrose selon ces critères ou le grade 1 sur cette échelle.

   Grade 1 : Asymptomatique, constatations radiographiques uniquement. Grade 2 : Symptomatique et interférant avec la fonction, mais n'interférant pas avec les AVQ (Activités de la vie quotidienne , , , ). Retrait osseux minimal indiqué, c'est-à-dire séquestrectomie mineure).

   Grade 3 : Symptomatique, interférant avec les AVQ. Intervention chirurgicale ou oxygène hyperbare indiqué.

   4e année : Invalidation 5e année : Décès

   3.2. Critères secondaires

   • Qualité de vie (régimes EORTC QLQ-C30, QLQ-H&N35)
   • Indice de masse corporelle
   • Intensité de la douleur (EVA)
   • Consommation d'analgésiques
   • Consommation d'antibiotiques
   • Trisme
   • Xérostomie
   • Dysphagie
   • Statut dentaire

   CTCAE v. 3.0 est basé sur des critères cliniques et liés aux AVQ. La valeur du critère principal est obtenue en remplissant 21-05 et 21-06. Le stade de l'ORN est le score le plus élevé obtenu. Chez les patients ne portant pas de prothèses dentaires, la question relative à la prothèse peut être omise.

4. Plan d'enquête

   4.1. Inclusion

   Tous les patients éligibles pour l'étude se verront demander un consentement éclairé par la personne responsable du protocole. Si le patient ne souhaite pas participer à l'étude, un traitement standard sera administré (OHB et chirurgie). Des informations verbales et écrites sur l'étude seront données lors de l'enquête préliminaire. La randomisation aura lieu environ une semaine avant la participation.

   4.1. Plan d'étude

   Après confirmation de l'éligibilité à l'étude, le participant est randomisé soit dans le groupe I (OHB et chirurgie) soit dans le groupe II (chirurgie).

   L'enregistrement des médicaments est effectué à domicile jusqu'à 3 mois après la chirurgie. Après ce point, les informations sont obtenues à partir d'un registre central.

   L'étude n'est pas en aveugle, car nous considérons qu'il est irréaliste d'aveugler l'investigateur en raison du risque que 1) le participant mentionne involontairement des détails du traitement HBO ou que l'investigateur rencontre le patient à l'établissement hyperbare.

   Les essais sont terminés lorsque 114 participants sont inclus. Les participants retirés de l'étude seront remplacés jusqu'à ce que 114 aient terminé leur participation. Un taux d'abandon de 20 à 30 % est considéré comme probable, ce qui signifie qu'au total, 150 participants potentiels seront invités à participer afin d'obtenir 114 observations. L'abandon Le taux d'abandon sera évalué tout au long de l'étude. Tous les patients éligibles pour l'étude se verront demander un consentement éclairé par la personne responsable du protocole. Si le patient ne souhaite pas participer à l'étude, un traitement standard sera administré (OHB et chirurgie). Des informations verbales et écrites sur l'étude seront données lors de l'enquête préliminaire. La randomisation aura lieu environ une semaine avant la participation.

5. Avant de participer

Avant l'inclusion, les participants sont examinés par un médecin hyperbare et un chirurgien de la tête et du cou pour s'assurer que les critères suivants sont remplis.

Critère d'intégration

1. Ostéoradionécrose grade 2, 3 ou 4 (CTCAE v 3.0.)
2. Localisation : mandibule
3. Âge > 18 ans Aucune contre-indication à l'oxygénothérapie hyperbare, par ex. emphysème, asthme non contrôlé, épilepsie, antécédent de névrite optique

Les critères d'exclusion s'appliquent uniquement au traitement HBO. Si des critères surviennent après le traitement HBO, il n'est pas nécessaire de retirer le patient de la participation.

1. Malignité/cancer résiduel
2. Traitement précédent d'OHB
3. Grossesse ou allaitement (les participantes fertiles doivent utiliser un anticonceptionnel sûr)
4. Claustrophobie incontrôlable
5. Pneumothorax non drainé
6. Hypertension incontrôlable ou tension artérielle > 220/110

7. Explosion d'un dispositif de reconstruction en titane

   5.2. Évaluation clinique avant le traitement

   L'examen initial est effectué à l'aide du programme d'examen HBO existant et comprend les enregistrements anamnestiques suivants :

   § Épilepsie

   § Les maladies pulmonaires

   § Cardiopathie

   § Diabète

   • Troubles psychologiques ou psychiatriques (pour évaluer le besoin de médicaments pendant l'OHB)
   • Liste des médicaments
   • Utilisation de lunettes

   Examen objectif

   § Capacité à égaliser la pression dans les oreilles et les sinus (sinon drainés)

   § Stétoscopie cardiaque et pulmonaire

   • Pression artérielle
   • Lester
   • Évaluation de la douleur (EVA)

   5.3. Inclusion, randomisation et stratification. Pour tous les patients éligibles avec un consentement éclairé, un formulaire d'inclusion DAHANCA 21, qui est une liste de contrôle des critères d'inclusion et d'exclusion, est rempli et faxé au bureau DAHANCA : Fax +45 86 19 71 09. Le fax est retourné avec le numéro de randomisation et le schéma thérapeutique.

   Les patients inclus seront stratifiés selon

   • Genre
   • Stade de l'ORN

6. Traitement

Tous les patients seront suivis de près pendant leur traitement. L'enquêteur effectuera les évaluations en aveugle. Étant donné que le traitement HBO est long (8 semaines) et coûteux (2000 DKK par session), il n'est pas possible, ni éthiquement acceptable, d'inclure un groupe placebo afin de mener l'étude en aveugle des participants.

6.1. Traitement à l'oxygène hyperbare

Le patient sera décompressé selon un profil standard utilisé en clinique. Pendant les cinq premières minutes, le patient est décompressé à 14,5 +/- 0,5 m (2,45 +/- 0,05 ATA) et y reste pendant les 90 minutes suivantes. La décompression à la surface (0 m) s'effectuera ensuite pendant cinq minutes. Le patient respirera 100 % d'oxygène pendant la procédure complète de 100 minutes à l'intérieur d'une cagoule (Amron Systems, Californie, États-Unis) ou d'un masque (Divex Hyperlite II (Divex Industries, Aberdeen, Écosse). Chaque patient reçoit 30 traitements préopératoires et 10 traitements postopératoires.

6.2. Traitement chirurgical

Tous les patients avec un grade ORN> 1 seront traités chirurgicalement conformément aux directives standardisées. Les interventions impliquent soit

1. Résection de l'os nécrotique (séquestrectomie) avec préservation de la continuité mandibulaire.
2. Résection de l'os nécrotique (séquestrectomie) avec perte de continuité mandibulaire. L'intervention la moins mutilante sera effectuée. La résection avec perte de continuité ne sera pratiquée qu'en cas de fracture potentielle ou avérée.

6.3. Fin de participation

Le traitement du protocole sera interrompu en cas :

Le patient souhaite mettre fin à sa participation. Une nouvelle indication chirurgicale apparaît en raison d'une ostéoradionécrose à une autre localisation.

D'autres événements non intentionnels se produisent et peuvent entraver la participation.

7. Évaluation clinique et suivi

7.1. Une semaine après la séquestrectomie Le premier bilan a lieu une semaine après l'intervention afin d'évaluer la cicatrisation de la plaie.

7.2. Un mois après la séquestrectomie (+/- deux semaines).

7.3. Trois mois après séquestrectomie (+/- trois semaines).

7.4. Un an après séquestrectomie (+/- un mois).

7.5. Après rechute/progression En cas de rechute ou de progression, les patients sont traités conformément aux directives locales.

7.6 Suivi

Tous les patients sont suivis une fois par an pendant au moins 5 ans après la fin de la participation. De plus, les patients sont priés de contacter le service en cas de rechute.