Hyperbar iltbehandling af mandibular osteoradionekrose. En randomiseret klinisk undersøgelse

1. Studiemål

   Formålet med undersøgelsen er at evaluere effekten af ​​hyperbar oxygen (HBO) på mandibular osteoradionekrose som et supplement til kirurgisk behandling hos patienter, der tidligere er blevet bestrålet for hoved- og halskræft.

   Hypotese: Osteoradionekroselæsioner heler hyppigere ved administration af HBO som et supplement til operation.

2. Indledning og begrundelse

   Hvert år får 300 danske patienter konstateret kræft i munden. Størstedelen af ​​disse kræftformer er planocellulære karcinomer. De etablerede behandlinger er kirurgi og strålebehandling. Afhængigt af flere faktorer såsom total stråledosis, fraktionering, lokalisering og brug af brachyterapi, forekommer mandibular osteradionekrose hos 5-15 % af tidligere hoved- og halsbestrålede patienter.

   Osteradionekrose er defineret af National Cancer Institute (NCI) som strålingsinduceret celledød i knoglekomponenter (f.eks. marvfedt og mineraliseret væv). Det repræsenterer den sidste fælles vej for flere sygdomsenheder, som resulterer i nedsat blodforsyning til knoglevævet, hvilket forårsager knoglenekrose. Ofte kommer osteoradionekrose klinisk til udtryk i relation til operation eller et lignende vævstraume, men kan også opstå spontant flere år efter strålebehandling. Oral rehabilitering er vanskelig hos disse patienter, da brug af tandproteser er smertefuldt. Ydermere komplicerer strålingsinduceret hyposalivation tilbageholdelse af tandproteser, som normalt tilbageholdes af en tynd spytfilm. Da det ser ud til at være vanskeligt at bruge proteser, synes indsættelse af implantater indlysende hos disse patienter. Imidlertid reduceres overlevelsesraten for tandimplantater, når de indsættes i bestrålet knogle. Osteoradionekrosepatienter har således store krav til smertebehandling samt oral funktionel og social rehabilitering.

   HBO tilbydes i dag til osteoradionekrosepatienter som standardbehandling i kombination med kirurgisk fjernelse af den nekrotiske knogle (sekvestrectomi). Der gives 30 præoperative og 10 postoperative behandlingssessioner dagligt (på hverdage) i otte uger. Varigheden af ​​hver behandlingssession er 90 minutter og involverer inhalation af 100 % ilt under dekompression til 15 meter (2,5 ATA). Dekompressionen fører til en øget iltspænding i vævene. HBO stimulerer monocyt- og fibroblastproliferation samt kollagensyntese i bestrålet væv. Også angiogenese stimuleres, hvilket resulterer i en øget vaskularitet. Desuden viser nyere forskning, at HBO inducerer knoglemarvs-afledte progenitorceller i tidligere bestrålede mennesker og dyr.

   På dette tidspunkt er der ikke tilstrækkeligt videnskabeligt bevis for en klinisk effekt af HBO på osteoradionekrose. Størstedelen af ​​relevante undersøgelser er kasuistiske rapporter og case-kontrolstudier med få deltagere. Få randomiserede kliniske forsøg (RCT) er blevet udført. To af disse studier dokumenterer en effekt af HBO, men et af studierne omfatter kun 12 deltagere, hvilket ikke er forbundet med tilstrækkelig power. Den anden undersøgelse dokumenterer en profylaktisk effekt af HBO på osteoradionekrose og konkluderer derfor ikke på nogen behandlingseffekt. Forfatterne af det tredje studie konkluderer, at der ikke er nogen effekt af HBO-behandling. Men i denne undersøgelse blev protokollen lukket før fuld inklusion (68 vs. 222), og derfor er kraften muligvis ikke tilstrækkelig. Endvidere mangler undersøgelsesprotokollen i overensstemmelse med standard HBO-protokollen og tilstrækkelig beskrivelse af de kirurgiske indgreb. Desuden er der en urealistisk høj inddrivelsesrate i kontrolgruppen med følgende risiko for at drage forkerte konklusioner.

   Et Cochrane review fastslår, at der ikke er tilstrækkelige mængder data til at udføre en metaanalyse. Der er således behov for flere randomiserede kliniske studier for at dokumentere, om der er effekt af HBO på osteoradionekrose.

3. Slutpunkter

   3.1. Primært endepunkt Det primære endepunktsrestitution fra osteoradionekrose som defineret af NCI Common Toxicity Criteria of Adverse Events (CTCAE) v 3.0. Recovery er defineret som ingen tegn på osteoradionekrose i henhold til disse kriterier eller grad 1 på denne skala.

   Grad 1: Kun asymptomatiske, røntgenologiske fund. Grad 2: Symptomatisk og forstyrrende funktion, men ikke forstyrrende ADL (Activities of Daily Living, , , ). Minimal knoglefjernelse indiceret, dvs. mindre sekvestrectomi).

   Grad 3: Symptomatisk, interfererer med ADL. Operativ intervention eller hyperbar oxygen indiceret.

   Karakter 4: Invaliderende Grad 5: Død

   3.2. Sekundære endepunkter

   • Livskvalitet (EORTC-ordninger QLQ-C30, QLQ-H&N35)
   • BMI
   • Smerteintensitet (VAS)
   • Analgetika forbrug
   • Antibiotikaforbrug
   • Trismus
   • Xerostomi
   • Dysfagi
   • Tandstatus

   CTCAE v. 3.0 er baseret på kliniske såvel som ADL-relaterede kriterier. Den primære effektværdi opnås ved at udfylde 21-05 og 21-06. ORN-stadionet er den højest opnåede score. Hos patienter, der ikke bærer tandproteser, kan det proteserelaterede spørgsmål udelades.

4. Undersøgelsesplan

   4.1. Inklusion

   Alle patienter, der er kvalificerede til undersøgelsen, vil blive bedt om informeret samtykke af den protokolansvarlige person. Hvis patienten ikke ønsker at deltage i undersøgelsen, vil der blive givet standardbehandling (HBO og operation). Mundtlig og skriftlig information om undersøgelsen vil blive givet under den foreløbige undersøgelse. Randomisering vil ske cirka en uge før deltagelse.

   4.1. Studieplan

   Efter bekræftelse af studieberettigelse randomiseres deltageren til enten gruppe I (HBO og kirurgi) eller gruppe II (kirurgi).

   Lægemiddelregistrering udføres hjemme indtil 3 måneder efter kirurgisk behandling. Efter dette punkt indhentes oplysninger fra et centralt register.

   Undersøgelsen er ikke blindet, da vi anser det for urealistisk at blinde investigator på grund af risiko for 1) deltageren utilsigtet nævner detaljer fra HBO-behandlingen, eller at investigator løber ind i patienten på hyperbar facilitet.

   Forsøgene er afsluttet, når 114 deltagere er inkluderet. Deltagere, der trækkes ud af undersøgelsen, vil blive erstattet, indtil 114 har afsluttet deltagelsen. Et frafald på 20-30 % vurderes som sandsynligt, hvilket betyder, at i alt vil 150 potentielle deltagere blive bedt om at deltage for at opnå 114 observationer. Frafaldet Frafaldsprocenten vil blive evalueret gennem hele studiet. Alle patienter, der er kvalificerede til undersøgelsen, vil blive bedt om informeret samtykke af den protokolansvarlige person. Hvis patienten ikke ønsker at deltage i undersøgelsen, vil der blive givet standardbehandling (HBO og operation). Mundtlig og skriftlig information om undersøgelsen vil blive givet under den foreløbige undersøgelse. Randomisering vil ske cirka en uge før deltagelse.

5. Forud for deltagelse

Forud for inklusion undersøges deltagerne af en hyperbar læge og en hoved- og halskirurg for at sikre, at følgende kriterier er opfyldt.

Inklusionskriterier

1. Osteoradionekrose grad 2, 3 eller 4 (CTCAE v 3.0.)
2. Lokalisering: Mandibula
3. Alder > 18 Ingen kontraindikationer for hyperbar iltbehandling, f.eks. emfysem, ukontrolleret astma, epilepsi, tidligere optisk neuritis

Udelukkelseskriterier gælder udelukkende for HBO-behandling. Skulle der opstå kriterier efter HBO-behandlingen, er det unødvendigt at trække patienten fra deltagelse.

1. Malignitet/restkræft
2. Tidligere HBO-behandling
3. Graviditet eller amning (fertile kvindelige deltagere skal bruge sikker anticonception)
4. Uoverskuelig klaustrofobi
5. Udrænet pneumothorax
6. Ukontrollerbar hypertension eller blodtryk >220/110

7. Eksplosion af titanium rekonstruktionsanordning

   5.2. Klinisk evaluering før behandling

   Eksamen ved baseline udføres ved hjælp af det eksisterende HBO eksamensprogram og omfatter følgende anamnestiske registreringer:

   § Epilepsi

   § Lungesygdom

   § Hjerte sygdom

   § Diabetes

   • Psykologiske eller psykiatriske lidelser (for at vurdere behovet for medicin under HBO)
   • Lægemiddelliste
   • Brug af briller

   Objektiv undersøgelse

   § Evne til at udligne trykket i ører og bihuler (ellers drænet)

   § Hjerte- og lungestetoskopi

   • Blodtryk
   • Vægt
   • Smertevurdering (VAS)

   5.3. Inklusion, randomisering og stratificering. For alle berettigede patienter med informeret samtykke udfyldes en DAHANCA 21-inklusionsformular, som er en tjekliste for inklusions- og eksklusionskriterier, og faxes til DAHANCA-kontoret: Fax +45 86 19 71 09. Faxen returneres med randomiseringsnummer og behandlingsregime.

   Inkluderede patienter vil blive stratificeret iflg

   • Køn
   • ORN stadion

6. Behandling

Alle patienter vil blive fulgt tæt under deres behandling. Efterforskeren vil udføre evalueringerne blindet. Da HBO-behandling er tidskrævende (8 uger) og dyr (2000 kr. pr. session), er det ikke muligt, og heller ikke etisk acceptabelt, at inkludere en placebogruppe for at gennemføre undersøgelsen blindt for deltagerne.

6.1. Hyperbar iltbehandling

Patienten vil blive dekomprimeret i henhold til en standardprofil, der anvendes i klinikken. I løbet af de første fem minutter dekomprimeres patienten til 14,5 +/- 0,5 m (2,45 +/- 0,05 ATA) og bliver her i de næste 90 minutter. Dekompression til overfladen (0 m) vil herefter finde sted i løbet af fem minutter. Patienten vil indånde 100 % ilt under hele 100-minutters procedure inde i en hætte (Amron Systems, Californien, USA) eller maske (Divex Hyperlite II (Divex Industries, Aberdeen, Skotland). Hver patient modtager 30 præoperativ behandling og 10 postoperative behandlinger.

6.2. Kirurgisk behandling

Alle patienter med ORN-grad >1 vil blive kirurgisk behandlet i henhold til standardiserede retningslinjer. Indgrebene indebærer enten

1. Resektion af nekrotisk knogle (sekvestrectomi) med bevarelse af mandibulær kontinuitet.
2. Resektion af nekrotisk knogle (sekvestrectomi) med tab af mandibular kontinuitet. Det mindst lemlæstende indgreb vil blive udført. Resektion med tab af kontinuitet vil kun blive udført ved potentiel eller oplyst fraktur.

6.3. Opsigelse af deltagelse

Protokolbehandling vil blive afsluttet i tilfælde af:

Patienten ønsker at afslutte deltagelsen. Ny indikation for operation opstår på grund af osteoradionekrose ved en anden lokalisering.

Andre utilsigtede hændelser opstår, som kan hæmme deltagelse.

7. Klinisk evaluering og opfølgning

7.1. En uge efter sekvestrectomi Den første evaluering sker en uge efter operationen for at vurdere sårheling.

7.2. En måned efter sekvestrectomi (+/- to uger).

7.3. Tre måneder efter sekvestrectomi (+/- tre uger).

7.4. Et år efter sekvestrectomi (+/- en måned).

7.5. Efter recidiv/progression I tilfælde af recidiv eller progression behandles patienterne efter lokale retningslinjer.

7.6 Opfølgning

Alle patienter følges én gang årligt i mindst 5 år efter endt deltagelse. Derudover instrueres patienterne i at kontakte afdelingen i tilfælde af tilbagefald.