Hiperbaryczne leczenie tlenem osteoradionekrozy żuchwy. Randomizowane badanie kliniczne

1. Cel badania

   Celem pracy jest ocena wpływu hiperbarii tlenowej (HBO) na osteoradionekrozę żuchwy jako uzupełnienie leczenia chirurgicznego u pacjentów wcześniej napromienianych z powodu raka głowy i szyi.

   Hipoteza: Zmiany osteoradionekrotyczne goją się częściej podczas podawania HBO jako uzupełnienia operacji.

2. Wprowadzenie i uzasadnienie

   Każdego roku u 300 duńskich pacjentów diagnozuje się raka jamy ustnej. Większość z tych nowotworów to raki płaskokomórkowe. Ustalone metody leczenia to chirurgia i radioterapia. W zależności od wielu czynników, takich jak całkowita dawka promieniowania, frakcjonowanie, lokalizacja i zastosowanie brachyterapii, osteradionekroza żuchwy występuje u 5-15% wcześniej napromienianych pacjentów głowy i szyi.

   Osteradionekroza jest zdefiniowana przez National Cancer Institute (NCI) jako wywołana promieniowaniem śmierć komórek w składnikach kości (np. tłuszczu szpiku i zmineralizowanej tkance). Stanowi ostateczną wspólną ścieżkę kilku jednostek chorobowych, których skutkiem jest upośledzenie ukrwienia tkanki kostnej, powodując martwicę kości. Często osteoradionekroza jest klinicznie wyrażana w związku z operacją lub podobnym urazem tkanki, ale może również pojawić się samoistnie kilka lat po radioterapii. Rehabilitacja jamy ustnej u tych pacjentów jest trudna, ponieważ noszenie protez jest bolesne. Ponadto zmniejszone wydzielanie śliny wywołane promieniowaniem komplikuje retencję protez, które normalnie są utrzymywane przez cienką warstwę śliny. Ponieważ noszenie protez wydaje się trudne, wszczepianie implantów wydaje się oczywiste u tych pacjentów. Jednak wskaźnik przeżycia implantów dentystycznych jest zmniejszony po umieszczeniu ich w napromienianej kości. Dlatego chorzy na osteoradionekrozę mają duże wymagania dotyczące leczenia bólu oraz rehabilitacji funkcjonalnej i społecznej jamy ustnej.

   HBO jest obecnie oferowane pacjentom z osteoradionekrozą jako standardowe leczenie w połączeniu z chirurgicznym usunięciem martwiczej kości (sekwestrektomia). Codziennie (w dni powszednie) przez osiem tygodni odbywa się 30 przedoperacyjnych i 10 pooperacyjnych sesji terapeutycznych. Czas trwania każdej sesji zabiegowej wynosi 90 minut i obejmuje inhalację 100% tlenem podczas dekompresji do 15 metrów (2,5 ATA). Dekompresja prowadzi do zwiększonego napięcia tlenu w tkankach. HBO stymuluje proliferację monocytów i fibroblastów oraz syntezę kolagenu w napromienianej tkance. Stymulowana jest również angiogeneza, co skutkuje zwiększonym unaczynieniem. Co więcej, ostatnie badania pokazują, że HBO indukuje komórki progenitorowe pochodzące ze szpiku kostnego u wcześniej napromieniowanych ludzi i zwierząt.

   W tym momencie nie ma wystarczających dowodów naukowych na kliniczny wpływ HBO na osteoradionekrozę. Większość odpowiednich badań to raporty kazuistyczne i badania kliniczno-kontrolne z niewielką liczbą uczestników. Przeprowadzono kilka randomizowanych badań klinicznych (RCT). Dwa z tych badań dokumentują działanie HBO, ale jedno z nich obejmuje tylko dwunastu uczestników, co nie wiąże się z wystarczającą mocą. Drugie badanie dokumentuje profilaktyczny wpływ HBO na osteoradionekrozę, a zatem nie zawiera żadnych wniosków dotyczących efektów leczenia. Autorzy trzeciego badania doszli do wniosku, że nie ma efektu leczenia HBO. Jednak w tym badaniu protokół został zamknięty przed pełnym włączeniem (68 vs. 222), dlatego moc może nie być wystarczająca. Ponadto protokół badania nie jest zgodny ze standardowym protokołem HBO i nie zawiera wystarczającego opisu interwencji chirurgicznych. Ponadto w grupie kontrolnej istnieje nierealistycznie wysoki wskaźnik wyzdrowień, co wiąże się z ryzykiem wyciągnięcia błędnych wniosków.

   Przegląd Cochrane stwierdza, że ​​nie ma wystarczającej ilości danych do przeprowadzenia metaanalizy. W związku z tym potrzeba większej liczby randomizowanych badań klinicznych w celu udokumentowania wpływu HBO na osteoradionekrozę.

3. Punkty końcowe

   3.1. Pierwszorzędowy punkt końcowy Wyzdrowienie z osteoradionekrozy zgodnie z definicją zawartą w NCI Common Toxicity Criteria of Adverse Events (CTCAE) v 3.0. Powrót do zdrowia definiuje się jako brak oznak osteoradionekrozy zgodnie z tymi kryteriami lub stopień 1 w tej skali.

   Stopień 1: Bezobjawowe, tylko wyniki radiologiczne. Stopień 2: Objawowe i zakłócające funkcjonowanie, ale nie zakłócające ADL (Czynności Życia Codziennego, , , ). Wskazane minimalne usunięcie kości, np. mniejsza sekwestrektomia).

   Stopień 3: Objawowy, zakłócający ADL. Wskazana interwencja operacyjna lub tlen hiperbaryczny.

   Stopień 4: Wyłączenie Stopień 5: Śmierć

   3.2. Drugorzędowe punkty końcowe

   • Jakość życia (schematy EORTC QLQ-C30, QLQ-H&N35)
   • Wskaźnik masy ciała
   • Intensywność bólu (VAS)
   • Zużycie analgetyków
   • Zużycie antybiotyków
   • szczękościsk
   • Kserostomia
   • Dysfagia
   • Stan zębów

   CTCAE v. 3.0 opiera się zarówno na kryteriach klinicznych, jak i związanych z ADL. Wartość pierwszorzędowego punktu końcowego uzyskuje się przez wypełnienie 21-05 i 21-06. Najwyższą uzyskaną punktacją jest stadion ORN. U pacjentów nienoszących protez można pominąć pytanie dotyczące protezy.

4. Plan śledztwa

   4.1. Włączenie

   Wszyscy pacjenci kwalifikujący się do badania zostaną poproszeni o świadomą zgodę przez osobę odpowiedzialną za protokół. Jeśli pacjent nie chce uczestniczyć w badaniu, zostanie zastosowane standardowe leczenie (HBO i operacja). Ustne i pisemne informacje na temat badania zostaną podane podczas dochodzenia wstępnego. Randomizacja nastąpi około tydzień przed uczestnictwem.

   4.1. Plan studiów

   Po potwierdzeniu zakwalifikowania do badania, uczestnik jest losowo przydzielany do grupy I (HBO i operacja) lub grupy II (operacja).

   Rejestrację leków przeprowadza się w domu do 3 miesięcy po zabiegu. Po tym momencie informacje pozyskiwane są z centralnego rejestru.

   Badanie nie jest zaślepione, ponieważ uważamy, że zaślepienie badacza jest nierealne ze względu na ryzyko, że 1) uczestnik niechcący wspomni o szczegółach leczenia HBO lub że badacz wpadnie na pacjenta w obiekcie hiperbarycznym.

   Próby kończą się, gdy bierze w nich udział 114 uczestników. Uczestnicy wycofani z badania zostaną zastąpieni, dopóki 114 nie zakończy udziału. Za prawdopodobny uważa się wskaźnik rezygnacji na poziomie 20-30%, co oznacza, że ​​w sumie 150 potencjalnych uczestników zostanie poproszonych o udział w celu uzyskania 114 obserwacji. Rezygnacja z nauki Współczynnik rezygnacji z nauki będzie oceniany przez cały czas trwania badania. Wszyscy pacjenci kwalifikujący się do badania zostaną poproszeni o świadomą zgodę przez osobę odpowiedzialną za protokół. Jeśli pacjent nie chce uczestniczyć w badaniu, zostanie zastosowane standardowe leczenie (HBO i operacja). Ustne i pisemne informacje na temat badania zostaną podane podczas dochodzenia wstępnego. Randomizacja nastąpi około tydzień przed uczestnictwem.

5. Przed udziałem

Przed włączeniem uczestnicy są badani przez lekarza hiperbarycznego i chirurga głowy i szyi, aby upewnić się, że spełnione są następujące kryteria.

Kryteria przyjęcia

1. Osteoradionekroza stopnia 2, 3 lub 4 (CTCAE v 3.0.)
2. Lokalizacja: Mandibula
3. Wiek > 18 lat Brak przeciwwskazań do leczenia tlenem hiperbarycznym m.in. rozedma płuc, niekontrolowana astma, padaczka, przebyte zapalenie nerwu wzrokowego

Kryteria wykluczenia dotyczą wyłącznie leczenia HBO. W przypadku pojawienia się jakichkolwiek kryteriów po zabiegu HBO nie ma potrzeby wycofywania pacjenta z udziału.

1. Nowotwór złośliwy/resztkowy rak
2. Poprzednie leczenie HBO
3. Ciąża lub laktacja (płodne uczestniczki zobowiązane są do stosowania bezpiecznej antykoncepcji)
4. Nieopanowana klaustrofobia
5. Niedrenowana odma opłucnowa
6. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub ciśnienie krwi >220/110

7. Eksplozja tytanowego urządzenia do rekonstrukcji

   5.2. Ocena kliniczna przed rozpoczęciem leczenia

   Badanie wyjściowe jest przeprowadzane przy użyciu istniejącego programu badań HBO i obejmuje następujące rejestracje anamnestyczne:

   § Padaczka

   § Choroba płuc

   § Choroba serca

   § Cukrzyca

   • Zaburzenia psychiczne lub psychiatryczne (w celu oceny zapotrzebowania na leki podczas HBO)
   • Lista leków
   • Używanie okularów

   Badanie obiektywne

   § Możliwość wyrównania ciśnienia w uszach i zatokach (inaczej osuszonych)

   § Stetoskopia serca i płuc

   • Ciśnienie krwi
   • Waga
   • Ocena bólu (VAS)

   5.3. Włączenie, randomizacja i stratyfikacja. W przypadku wszystkich kwalifikujących się pacjentów, którzy wyrazili świadomą zgodę, wypełnia się formularz włączenia DAHANCA 21, który jest listą kontrolną kryteriów włączenia i wyłączenia, i przesyła faksem do biura DAHANCA: faks +45 86 19 71 09. Faks jest zwracany z numerem randomizacji i schematem leczenia.

   Włączeni pacjenci zostaną podzieleni na straty według

   • Płeć
   • Stadion ORN

6. Leczenie

Wszyscy pacjenci będą ściśle obserwowani podczas leczenia. Badacz przeprowadzi oceny na ślepo. Ponieważ leczenie HBO jest czasochłonne (8 tygodni) i drogie (2000 DKK na sesję), nie jest możliwe ani etycznie dopuszczalne włączenie grupy placebo w celu przeprowadzenia badania z zaślepieniem uczestników.

6.1. Leczenie tlenem hiperbarycznym

Pacjent zostanie poddany dekompresji zgodnie ze standardowym profilem stosowanym w klinice. W ciągu pierwszych pięciu minut pacjent jest dekompresowany do 14,5 +/- 0,5 m (2,45 +/- 0,05 ATA) i pozostaje tu przez kolejne 90 minut. Dekompresja do powierzchni (0 m) będzie następować przez pięć minut. Podczas pełnej 100-minutowej procedury pacjent będzie oddychał 100% tlenem pod kapturem (Amron Systems, Kalifornia, USA) lub maską (Divex Hyperlite II (Divex Industries, Aberdeen, Szkocja). Każdy pacjent otrzymuje 30 zabiegów przedoperacyjnych i 10 zabiegów pooperacyjnych.

6.2. Leczenie chirurgiczne

Wszyscy chorzy ze stopniem ORN >1 będą leczeni operacyjnie zgodnie ze standardowymi wytycznymi. Interwencje implikują jedno i drugie

1. Resekcja martwiczej kości (sekwestrektomia) z zachowaniem ciągłości żuchwy.
2. Resekcja martwiczej kości (sekwestrektomia) z utratą ciągłości żuchwy. Przeprowadzona zostanie najmniej okaleczająca interwencja. Resekcja z utratą ciągłości zostanie przeprowadzona tylko w przypadku potencjalnego lub stwierdzonego złamania.

6.3. Zakończenie uczestnictwa

Protokół leczenia zostanie zakończony w przypadku:

Pacjent chce zakończyć udział. Nowe wskazanie do operacji powstaje z powodu osteoradionekrozy w innej lokalizacji.

Występują inne niezamierzone zdarzenia, które mogą utrudniać uczestnictwo.

7. Ocena kliniczna i obserwacja

7.1. Tydzień po sekwestrektomii Pierwsza ocena ma miejsce tydzień po operacji w celu oceny gojenia się rany.

7.2. Miesiąc po sekwestrektomii (+/- dwa tygodnie).

7.3. Trzy miesiące po sekwestrektomii (+/- trzy tygodnie).

7.4. Rok po sekwestrektomii (+/- miesiąc).

7,5. Po nawrocie/progresji W przypadku nawrotu lub progresji pacjenci są leczeni zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

7.6 Kontynuacja

Wszyscy pacjenci są obserwowani raz w roku przez co najmniej 5 lat po zakończeniu uczestnictwa. Dodatkowo pacjenci są instruowani, aby w przypadku nawrotu choroby kontaktować się z oddziałem.