Tratamento com oxigênio hiperbárico da osteorradionecrose mandibular. Um estudo clínico randomizado

1. Objetivo do estudo

   O objetivo do estudo é avaliar o efeito do oxigênio hiperbárico (OHB) na osteorradionecrose mandibular como adjuvante ao tratamento cirúrgico em pacientes previamente irradiados para câncer de cabeça e pescoço.

   Hipótese: As lesões de osteorradionecrose cicatrizam com mais frequência quando se administra OHB como adjuvante à cirurgia.

2. Introdução e justificativa

   A cada ano, 300 pacientes dinamarqueses são diagnosticados com câncer oral. A maioria desses cânceres são carcinomas planocelulares. Os tratamentos estabelecidos são cirurgia e radioterapia. Dependendo de múltiplos fatores, como dose total de radiação, fracionamento, localização e uso de braquiterapia, a osteradionecrose mandibular ocorre em 5-15% dos pacientes previamente irradiados em cabeça e pescoço.

   A osterradionecrose é definida pelo National Cancer Institute (NCI) como morte celular induzida por radiação em componentes do osso (por exemplo, a gordura da medula e tecido mineralizado). Representa a via final comum de várias entidades patológicas, que resultam em suprimento sanguíneo prejudicado para o tecido ósseo, causando necrose óssea. Freqüentemente, a osteorradionecrose é clinicamente expressa em relação à cirurgia ou a um trauma tecidual semelhante, mas também pode surgir espontaneamente vários anos após o tratamento com radiação. A reabilitação oral é difícil nesses pacientes, pois o desgaste da prótese é doloroso. Além disso, a hipossalivação induzida por radiação complica a retenção de próteses, que normalmente são retidas por uma fina película de saliva. Como o uso de dentaduras parece difícil, a inserção de implantes parece óbvia nesses pacientes. No entanto, a taxa de sobrevivência dos implantes dentários é reduzida quando inseridos em osso irradiado. Assim, os pacientes com osteorradionecrose têm grandes exigências em relação à terapia da dor, bem como à reabilitação oral funcional e social.

   A HBO é atualmente oferecida a pacientes com osteorradionecrose como tratamento padrão em combinação com a remoção cirúrgica do osso necrótico (sequestrectomia). 30 sessões de tratamento pré-operatório e 10 sessões pós-operatórias são realizadas diariamente (durante a semana) durante oito semanas. A duração de cada sessão de tratamento é de 90 minutos e envolve a inalação de oxigênio a 100% durante a descompressão a 15 metros (2,5 ATA). A descompressão leva a um aumento da tensão de oxigênio nos tecidos. A HBO estimula a proliferação de monócitos e fibroblastos, bem como a síntese de colágeno no tecido irradiado. Além disso, a angiogênese é estimulada, resultando em um aumento da vascularização. Além disso, pesquisas recentes mostram que a HBO induz células progenitoras derivadas da medula óssea em humanos e animais previamente irradiados.

   Neste ponto, não há evidências científicas suficientes para um efeito clínico da HBO na osteorradionecrose. A maioria dos estudos relevantes são relatos de casuística e estudos de caso-controle com poucos participantes. Poucos ensaios clínicos randomizados (RCT) foram conduzidos. Dois desses estudos documentam um efeito da HBO, mas um dos estudos inclui apenas doze participantes, o que não está associado a poder suficiente. O outro estudo documenta um efeito profilático da HBO na osteorradionecrose e, portanto, não conclui sobre nenhum efeito do tratamento. Os autores do terceiro estudo concluem que não há efeito do tratamento com HBO. No entanto, neste estudo, o protocolo foi encerrado antes da inclusão total (68 vs. 222) e, portanto, o poder pode não ser suficiente. Além disso, o protocolo do estudo carece de conformidade com o protocolo padrão da HBO e descrição suficiente das intervenções cirúrgicas. Além disso, há uma taxa de recuperação irrealisticamente alta no grupo de controle, com o risco de tirar conclusões erradas.

   Uma revisão Cochrane afirma que não há quantidades suficientes de dados para realizar uma meta-análise. Assim, mais estudos clínicos randomizados são necessários para documentar se há efeito da OHB na osteorradionecrose.

3. Terminais

   3.1. Endpoint primário A recuperação do endpoint primário da osteorradionecrose, conforme definido pelo NCI Common Toxicity Criteria of Adverse Events (CTCAE) v 3.0. A recuperação é definida como nenhum sinal de osteorradionecrose de acordo com esses critérios ou grau 1 nesta escala.

   Grau 1: Assintomático, apenas achados radiográficos. Grau 2: Sintomático e interfere na função, mas não interfere nas AVD (Atividades da Vida Diária , , , ). Remoção óssea mínima indicada, ou seja, sequestrectomia menor).

   Grau 3: Sintomático, interferindo nas AVD. Intervenção cirúrgica ou oxigênio hiperbárico indicado.

   Grau 4: Desativação Grau 5: Morte

   3.2. Pontos de extremidade secundários

   • Qualidade de vida (esquemas EORTC QLQ-C30, QLQ-H&N35)
   • Índice de massa corporal
   • Intensidade da dor (VAS)
   • Consumo de analgésicos
   • consumo de antibióticos
   • trismo
   • Xerostomia
   • Disfagia
   • estado dental

   O CTCAE v. 3.0 é baseado em critérios clínicos e relacionados às AVD. O valor do endpoint primário é obtido preenchendo 21-05 e 21-06. O estádio ORN é a pontuação mais alta obtida. Em pacientes que não usam dentaduras, a pergunta relacionada à dentadura pode ser omitida.

4. plano de investigação

   4.1. Inclusão

   A todos os pacientes elegíveis para o estudo será solicitado consentimento informado pela pessoa responsável pelo protocolo. Caso o paciente não queira participar do estudo, será administrado o tratamento padrão (HBO e cirurgia). Informações verbais e escritas sobre o estudo serão dadas durante a investigação preliminar. A randomização ocorrerá aproximadamente uma semana antes da participação.

   4.1. Plano de estudo

   Após a confirmação da elegibilidade do estudo, o participante é randomizado para o grupo I (HBO e cirurgia) ou grupo II (cirurgia).

   O registro da droga é feito em casa até 3 meses após a cirurgia. Após este ponto, as informações são obtidas de um cadastro central.

   O estudo não é cego, pois consideramos irreal cegar o investigador devido ao risco de 1) o participante mencionar involuntariamente detalhes do tratamento com HBO ou de o investigador encontrar o paciente na instalação hiperbárica.

   Os ensaios terminam quando 114 participantes são incluídos. Os participantes retirados do estudo serão substituídos até que 114 tenham concluído a participação. Uma taxa de desistência de 20-30% é considerada provável, o que significa que, no total, 150 potenciais participantes serão convidados a participar para obter 114 observações. A desistência A taxa de desistência será avaliada ao longo do estudo. A todos os pacientes elegíveis para o estudo será solicitado consentimento informado pela pessoa responsável pelo protocolo. Caso o paciente não queira participar do estudo, será administrado o tratamento padrão (HBO e cirurgia). Informações verbais e escritas sobre o estudo serão dadas durante a investigação preliminar. A randomização ocorrerá aproximadamente uma semana antes da participação.

5. Antes da participação

Antes da inclusão, os participantes são examinados por um médico hiperbárico e um cirurgião de cabeça e pescoço para garantir que os seguintes critérios sejam atendidos.

Critério de inclusão

1. Osteorradionecrose grau 2, 3 ou 4 (CTCAE v 3.0.)
2. Localização: Mandíbula
3. Idade > 18 anos Sem contra-indicações para tratamento com oxigênio hiperbárico, por ex. enfisema, asma descontrolada, epilepsia, neurite óptica prévia

Os critérios de exclusão aplicam-se exclusivamente ao tratamento HBO. Caso algum critério surja após o tratamento com HBO, não é necessário retirar o paciente da participação.

1. Malignidade/câncer residual
2. Tratamento HBO anterior
3. Gravidez ou lactação (participantes férteis do sexo feminino são obrigadas a usar anticoncepcionais seguros)
4. claustrofobia incontrolável
5. Pneumotórax não drenado
6. Hipertensão incontrolável ou pressão arterial >220/110

7. Explosão de dispositivo de reconstrução de titânio

   5.2. Avaliação clínica antes do tratamento

   O exame inicial é realizado usando o programa de exame HBO existente e inclui os seguintes registros anamnésticos:

   § Epilepsia

   § Doença pulmonar

   § Doença cardíaca

   § Diabetes

   • Distúrbios psicológicos ou psiquiátricos (para avaliar a necessidade de medicação durante a HBO)
   • lista de medicamentos
   • Uso de óculos

   exame objetivo

   § Capacidade de equalizar a pressão nos ouvidos e seios da face (caso contrário drenado)

   § Estetoscopia cardíaca e pulmonar

   • Pressão arterial
   • Peso
   • Avaliação da dor (VAS)

   5.3. Inclusão, randomização e estratificação. Para todos os pacientes elegíveis com consentimento informado, um formulário de inclusão DAHANCA 21, que é uma lista de verificação para critérios de inclusão e exclusão, é preenchido e enviado por fax para o escritório DAHANCA: Fax +45 86 19 71 09. O fax é devolvido com número de randomização e regime de tratamento.

   Os pacientes incluídos serão estratificados de acordo com

   • Gênero
   • estádio ORN

6. Tratamento

Todos os pacientes serão acompanhados de perto durante o tratamento. O investigador realizará as avaliações às cegas. Uma vez que o tratamento com HBO é demorado (8 semanas) e caro (2.000 DKK por sessão), não é possível, nem eticamente aceitável, incluir um grupo placebo para conduzir o estudo cego para os participantes.

6.1. Tratamento com oxigênio hiperbárico

O paciente será descomprimido de acordo com um perfil padrão utilizado na clínica. Durante os primeiros cinco minutos, o paciente é descomprimido para 14,5 +/- 0,5 m (2,45 +/- 0,05 ATA) e permanece aqui pelos próximos 90 minutos. A descompressão à superfície (0 m) terá lugar durante cinco minutos. O paciente respirará oxigênio a 100% durante todo o procedimento de 100 minutos dentro de um capuz (Amron Systems, Califórnia, EUA) ou máscara (Divex Hyperlite II (Divex Industries, Aberdeen, Escócia). Cada paciente recebe 30 tratamentos pré-operatórios e 10 tratamentos pós-operatórios.

6.2. Tratamento cirúrgico

Todos os pacientes com grau ORN > 1 serão tratados cirurgicamente de acordo com as diretrizes padronizadas. As intervenções implicam

1. Ressecção de osso necrótico (sequestrectomia) com preservação da continuidade mandibular.
2. Ressecção de osso necrótico (sequestrectomia) com perda de continuidade mandibular. A intervenção menos mutilante será realizada. A ressecção com perda de continuidade só será realizada em caso de fratura potencial ou declarada.

6.3. Rescisão de participação

O tratamento do protocolo será encerrado caso:

O paciente deseja encerrar a participação. Nova indicação para cirurgia surge devido à osteorradionecrose em outro local.

Ocorrem outros eventos não intencionais que podem impedir a participação.

7. Avaliação clínica e acompanhamento

7.1. Uma semana após a sequestrectomia A primeira avaliação ocorre uma semana após a cirurgia para avaliar a cicatrização da ferida.

7.2. Um mês após a sequestrectomia (+/- duas semanas).

7.3. Três meses após sequestrectomia (+/- três semanas).

7.4. Um ano após a sequestrectomia (+/- um mês).

7.5. Após recidiva/progressão Em caso de recidiva ou progressão, os pacientes são tratados de acordo com as diretrizes locais.

7.6 Acompanhamento

Todos os pacientes são acompanhados uma vez por ano durante pelo menos 5 anos após a conclusão da participação. Além disso, os pacientes são instruídos a entrar em contato com o departamento em caso de recaída.