Hyperbare Sauerstoffbehandlung der mandibulären Osteoradionekrose. Eine randomisierte klinische Studie

1. Studienziel

   Das Ziel der Studie ist die Bewertung der Wirkung von hyperbarem Sauerstoff (HBO) auf die mandibuläre Osteoradionekrose als Zusatz zur chirurgischen Behandlung bei Patienten, die zuvor wegen Kopf-Hals-Tumoren bestrahlt wurden.

   Hypothese: Osteoradionekrose-Läsionen heilen häufiger, wenn HBO zusätzlich zur Operation verabreicht wird.

2. Einführung und Begründung

   Jedes Jahr wird bei 300 dänischen Patienten Mundkrebs diagnostiziert. Die Mehrzahl dieser Krebsarten sind planozelluläre Karzinome. Die etablierten Behandlungsmethoden sind Operation und Strahlentherapie. Abhängig von mehreren Faktoren wie Gesamtstrahlendosis, Fraktionierung, Lokalisation und Anwendung der Brachytherapie tritt bei 5-15 % der zuvor bestrahlten Kopf-Hals-Patienten eine mandibuläre Osteoradionekrose auf.

   Osteradionekrose wird vom National Cancer Institute (NCI) als strahleninduzierter Zelltod in Knochenbestandteilen (z. B. Markfett und mineralisiertem Gewebe) definiert. Es stellt den letzten gemeinsamen Weg mehrerer Krankheitsentitäten dar, die zu einer beeinträchtigten Blutversorgung des Knochengewebes führen und eine Knochennekrose verursachen. Häufig äußert sich eine Osteoradionekrose klinisch im Zusammenhang mit einer Operation oder einem ähnlichen Gewebetrauma, kann aber auch mehrere Jahre nach einer Strahlenbehandlung spontan auftreten. Die orale Rehabilitation ist bei diesen Patienten schwierig, da das Tragen von Prothesen schmerzhaft ist. Darüber hinaus erschwert die strahleninduzierte Hyposalivation den Halt von Zahnprothesen, die normalerweise durch einen dünnen Speichelfilm gehalten werden. Da das Tragen von Prothesen schwierig erscheint, erscheint das Einsetzen von Implantaten bei diesen Patienten naheliegend. Die Überlebensrate von Zahnimplantaten wird jedoch verringert, wenn sie in bestrahlten Knochen eingesetzt werden. Osteoradionekrose-Patienten haben daher hohe Anforderungen an die Schmerztherapie sowie an die orale funktionelle und soziale Rehabilitation.

   HBO wird derzeit Patienten mit Osteoradionekrose als Standardbehandlung in Kombination mit einer chirurgischen Entfernung des nekrotischen Knochens (Sequestrektomie) angeboten. Acht Wochen lang werden täglich (werktags) 30 präoperative und 10 postoperative Behandlungssitzungen durchgeführt. Die Dauer jeder Behandlungssitzung beträgt 90 Minuten und beinhaltet das Einatmen von 100 % Sauerstoff während der Dekompression auf 15 Meter (2,5 ATA). Die Dekompression führt zu einer erhöhten Sauerstoffspannung im Gewebe. HBO stimuliert die Proliferation von Monozyten und Fibroblasten sowie die Kollagensynthese in bestrahltem Gewebe. Außerdem wird die Angiogenese stimuliert, was zu einer erhöhten Vaskularität führt. Darüber hinaus zeigen neuere Forschungen, dass HBO aus dem Knochenmark stammende Vorläuferzellen bei zuvor bestrahlten Menschen und Tieren induziert.

   Derzeit gibt es keine ausreichenden wissenschaftlichen Beweise für eine klinische Wirkung von HBO auf Osteoradionekrose. Die Mehrheit der relevanten Studien sind kasuistische Berichte und Fall-Kontroll-Studien mit wenigen Teilnehmern. Es wurden nur wenige randomisierte klinische Studien (RCT) durchgeführt. Zwei dieser Studien dokumentieren eine Wirkung von HBO, eine der Studien schließt jedoch nur zwölf Teilnehmer ein, was nicht mit ausreichender Power einhergeht. Die andere Studie dokumentiert eine prophylaktische Wirkung von HBO auf Osteoradionekrose und kommt daher nicht zu irgendwelchen Behandlungseffekten. Die Autoren der dritten Studie kommen zu dem Schluss, dass es keine Wirkung der HBO-Behandlung gibt. In dieser Studie wurde das Protokoll jedoch vor der vollständigen Einbeziehung geschlossen (68 vs. 222), und daher ist die Aussagekraft möglicherweise nicht ausreichend. Darüber hinaus fehlt es dem Studienprotokoll an Übereinstimmung mit dem Standard-HBO-Protokoll und einer ausreichenden Beschreibung der chirurgischen Eingriffe. Darüber hinaus besteht in der Kontrollgruppe eine unrealistisch hohe Wiederfindungsrate mit nachfolgender Gefahr, falsche Schlüsse zu ziehen.

   Ein Cochrane-Review stellt fest, dass es nicht genügend Daten gibt, um eine Metaanalyse durchzuführen. Daher sind weitere randomisierte klinische Studien erforderlich, um zu dokumentieren, ob es eine Wirkung von HBO auf die Osteoradionekrose gibt.

3. Endpunkte

   3.1. Primärer Endpunkt Der primäre Endpunkt Genesung von Osteoradionekrose gemäß den NCI Common Toxicity Criteria of Adverse Events (CTCAE) v 3.0. Erholung ist definiert als keine Anzeichen einer Osteoradionekrose gemäß diesen Kriterien oder Grad 1 auf dieser Skala.

   Grad 1: Asymptomatisch, nur röntgenologische Befunde. Grad 2: Symptomatisch und störend auf die Funktion, aber nicht störend auf ADL (Aktivitäten des täglichen Lebens , , , ). Minimale Knochenentfernung angezeigt, d. h. geringfügige Sequestrektomie).

   Grad 3: Symptomatisch, ADL störend. Operativer Eingriff oder hyperbarer Sauerstoff angezeigt.

   Grad 4: Behinderung Grad 5: Tod

   3.2. Sekundäre Endpunkte

   • Lebensqualität (EORTC-Schemata QLQ-C30, QLQ-H&N35)
   • Body-Mass-Index
   • Schmerzintensität (VAS)
   • Konsum von Analgetika
   • Verbrauch von Antibiotika
   • Trismus
   • Xerostomie
   • Dysphagie
   • Zahnstatus

   CTCAE v. 3.0 basiert auf klinischen sowie ADL-bezogenen Kriterien. Der primäre Endpunktwert wird durch Ausfüllen von 21-05 und 21-06 erhalten. Das ORN-Stadion ist die höchste erzielte Punktzahl. Bei Patienten ohne Zahnersatz kann die Frage nach dem Zahnersatz entfallen.

4. Untersuchungsplan

   4.1. Aufnahme

   Alle für die Studie in Frage kommenden Patienten werden von der für das Protokoll verantwortlichen Person um eine Einverständniserklärung gebeten. Wenn der Patient nicht an der Studie teilnehmen möchte, wird eine Standardbehandlung durchgeführt (HBO und Operation). Während der Voruntersuchung erfolgt eine mündliche und schriftliche Aufklärung über die Studie. Die Randomisierung erfolgt etwa eine Woche vor der Teilnahme.

   4.1. Studienplan

   Nach Bestätigung der Studieneignung wird der Teilnehmer entweder Gruppe I (HBO und Operation) oder Gruppe II (Operation) randomisiert.

   Die Medikamentenregistrierung wird zu Hause bis 3 Monate nach der Operation durchgeführt. Danach werden Informationen aus einem zentralen Register eingeholt.

   Die Studie ist nicht verblindet, da wir es für unrealistisch halten, den Prüfer zu verblinden, da das Risiko besteht, dass 1) der Teilnehmer unbeabsichtigt Details aus der HBO-Behandlung erwähnt oder dass der Prüfer den Patienten in der Überdruckeinrichtung trifft.

   Die Studien werden beendet, wenn 114 Teilnehmer eingeschlossen sind. Aus der Studie ausgeschiedene Teilnehmer werden ersetzt, bis 114 die Teilnahme abgeschlossen haben. Als wahrscheinlich gilt eine Drop-out-Rate von 20-30 %, was bedeutet, dass insgesamt 150 potenzielle Teilnehmer zur Teilnahme aufgefordert werden, um 114 Beobachtungen zu erhalten. Die Drop-out-Rate Die Drop-out-Rate wird während der gesamten Studie evaluiert. Alle für die Studie in Frage kommenden Patienten werden von der für das Protokoll verantwortlichen Person um eine Einverständniserklärung gebeten. Wenn der Patient nicht an der Studie teilnehmen möchte, wird eine Standardbehandlung durchgeführt (HBO und Operation). Während der Voruntersuchung erfolgt eine mündliche und schriftliche Aufklärung über die Studie. Die Randomisierung erfolgt etwa eine Woche vor der Teilnahme.

5. Vor der Teilnahme

Vor der Aufnahme werden die Teilnehmer von einem Überdruckarzt und einem Kopf-Hals-Chirurgen untersucht, um sicherzustellen, dass die folgenden Kriterien erfüllt sind.

Einschlusskriterien

1. Osteoradionekrose Grad 2, 3 oder 4 (CTCAE v 3.0.)
2. Lokalisation: Unterkiefer
3. Alter > 18 Keine Kontraindikationen für die hyperbare Sauerstoffbehandlung, z. Emphysem, unkontrolliertes Asthma, Epilepsie, frühere Optikusneuritis

Ausschlusskriterien gelten ausschließlich für die HBO-Behandlung. Sollten nach der HBO-Behandlung irgendwelche Kriterien auftreten, ist es unnötig, den Patienten von der Teilnahme zurückzuziehen.

1. Bösartigkeit/Restkrebs
2. Vorherige HBO-Behandlung
3. Schwangerschaft oder Stillzeit (fruchtbare Teilnehmerinnen müssen ein sicheres Antiempfängnisverhütungsmittel verwenden)
4. Unbeherrschbare Klaustrophobie
5. Undrainierter Pneumothorax
6. Unkontrollierbarer Bluthochdruck oder Blutdruck >220/110

7. Explosion eines Rekonstruktionsgeräts aus Titan

   5.2. Klinische Bewertung vor der Behandlung

   Die Untersuchung zu Studienbeginn wird anhand des bestehenden HBO-Untersuchungsprogramms durchgeführt und umfasst folgende anamnestische Registrierungen:

   § Epilepsie

   § Lungenerkrankung

   § Herzkrankheit

   § Diabetes

   • Psychische oder psychiatrische Störungen (um den Bedarf an Medikamenten während HBO zu beurteilen)
   • Drogenliste
   • Verwendung von Brillen

   Objektive Prüfung

   § Fähigkeit zum Druckausgleich in den Ohren und Nebenhöhlen (ansonsten entwässert)

   § Herz- und Lungenstetoskopie

   • Blutdruck
   • Gewicht
   • Schmerzbeurteilung (VAS)

   5.3. Inklusion, Randomisierung und Stratifizierung. Für alle geeigneten Patienten mit Einverständniserklärung wird ein DAHANCA 21-Einschlussformular, das eine Checkliste für Einschluss- und Ausschlusskriterien darstellt, ausgefüllt und an das DAHANCA-Büro gefaxt: Fax +45 86 19 71 09. Das Fax wird mit Randomisierungsnummer und Behandlungsplan zurückgeschickt.

   Eingeschlossene Patienten werden stratifiziert nach

   • Geschlecht
   • ORN-Stadion

6. Behandlung

Alle Patienten werden während ihrer Behandlung engmaschig überwacht. Der Prüfer führt die Auswertungen verblindet durch. Da die HBO-Behandlung zeitaufwändig (8 Wochen) und teuer (2000 DKK pro Sitzung) ist, ist es weder möglich noch ethisch vertretbar, eine Placebo-Gruppe einzubeziehen, um die Studie für die Teilnehmer verblindet durchzuführen.

6.1. Hyperbare Sauerstoffbehandlung

Der Patient wird nach einem in der Klinik verwendeten Standardprofil dekomprimiert. Während der ersten fünf Minuten wird der Patient auf 14,5 +/- 0,5 m (2,45 +/- 0,05 ATA) dekomprimiert und bleibt hier für die nächsten 90 Minuten. Die Dekompression bis zur Oberfläche (0 m) findet danach während fünf Minuten statt. Der Patient atmet während des gesamten 100-minütigen Eingriffs 100 % Sauerstoff unter einer Haube (Amron Systems, Kalifornien, USA) oder einer Maske (Divex Hyperlite II (Divex Industries, Aberdeen, Schottland). Jeder Patient erhält 30 präoperative Behandlungen und 10 postoperative Behandlungen.

6.2. Chirurgische Behandlung

Alle Patienten mit ORN-Grad >1 werden nach standardisierten Richtlinien operativ behandelt. Die Eingriffe implizieren beides

1. Resektion von nekrotischem Knochen (Sequestrektomie) unter Erhaltung der mandibulären Kontinuität.
2. Resektion von nekrotischem Knochen (Sequestrektomie) mit Verlust der Kontinuität des Unterkiefers. Der am wenigsten verstümmelnde Eingriff wird durchgeführt. Eine Resektion mit Kontinuitätsverlust wird nur im Falle einer potenziellen oder festgestellten Fraktur durchgeführt.

6.3. Beendigung der Teilnahme

Die Protokollbehandlung wird beendet, wenn:

Der Patient möchte die Teilnahme beenden. Neue Indikation zur Operation ergibt sich aufgrund einer Osteoradionekrose an anderer Lokalisation.

Andere unbeabsichtigte Ereignisse treten auf, die die Teilnahme behindern können.

7. Klinische Bewertung und Nachsorge

7.1. Eine Woche nach Sequestrektomie Die erste Auswertung erfolgt eine Woche nach der Operation, um die Wundheilung zu beurteilen.

7.2. Einen Monat nach Sequestrektomie (+/- zwei Wochen).

7.3. Drei Monate nach Sequestrektomie (+/- drei Wochen).

7.4. Ein Jahr nach Sequestrektomie (+/- ein Monat).

7.5. Nach Rückfall/Progression Im Falle eines Rückfalls oder einer Progression werden die Patienten gemäß den lokalen Richtlinien behandelt.

7.6 Nachverfolgung

Alle Patienten werden einmal im Jahr für mindestens 5 Jahre nach Abschluss der Teilnahme nachbeobachtet. Darüber hinaus werden die Patienten angewiesen, sich im Falle eines Rückfalls an die Abteilung zu wenden.