Hyperbar oksygenbehandling av mandibular osteoradionekrose. En randomisert klinisk studie

1. Studiemål

   Målet med studien er å evaluere effekten av hyperbarisk oksygen (HBO) på mandibular osteoradionekrose som et tillegg til kirurgisk behandling hos pasienter som tidligere er bestrålet for hode- og nakkekreft.

   Hypotese: Osteoradionekrose-lesjoner leges oftere ved administrering av HBO som et tillegg til kirurgi.

2. Innledning og begrunnelse

   Hvert år får 300 danske pasienter diagnosen munnhulekreft. Flertallet av disse kreftformene er planocellulære karsinomer. De etablerte behandlingene er kirurgi og strålebehandling. Avhengig av flere faktorer som total stråledose, fraksjonering, lokalisering og bruk av brakyterapi, forekommer osteradionekrose i underkjeven hos 5-15 % av tidligere hode- og nakkebestrålte pasienter.

   Osteradionekrose er definert av National Cancer Institute (NCI) som strålingsindusert celledød i komponenter av bein (f.eks. margfett og mineralisert vev). Det representerer den endelige vanlige veien for flere sykdomsenheter, som resulterer i nedsatt blodtilførsel til beinvevet som forårsaker bennekrose. Ofte kommer osteoradionekrose klinisk til uttrykk i forhold til kirurgi eller lignende vevstraumer, men kan også oppstå spontant flere år etter strålebehandling. Oral rehabilitering er vanskelig hos disse pasientene da bruk av protese er smertefullt. Videre kompliserer strålingsindusert hyposalivasjon retensjon av proteser, som normalt holdes tilbake av en tynn spyttfilm. Siden protesslitasje virker vanskelig, virker innsetting av implantater opplagt hos disse pasientene. Imidlertid reduseres overlevelsesraten for tannimplantater når de settes inn i bestrålt bein. Osteoradionekrosepasienter har således store krav til smertebehandling samt oral funksjonell og sosial rehabilitering.

   HBO tilbys i dag osteoradionekrosepasienter som standardbehandling i kombinasjon med kirurgisk fjerning av nekrotisk bein (sekvestrectomi). Det gis 30 preoperative og 10 postoperative behandlingssesjoner daglig (på ukedager) i løpet av åtte uker. Varigheten av hver behandlingsøkt er 90 minutter og innebærer inhalering av 100 % oksygen under dekompresjon til 15 meter (2,5 ATA). Dekompresjonen fører til økt oksygenspenning i vevene. HBO stimulerer monocytt- og fibroblastproliferasjon samt kollagensyntese i bestrålt vev. Dessuten stimuleres angiogenese, noe som resulterer i økt vaskularitet. Videre viser nyere forskning at HBO induserer benmargsavledede stamceller hos tidligere bestrålte mennesker og dyr.

   På dette tidspunktet er det ikke tilstrekkelig vitenskapelig bevis for en klinisk effekt av HBO på osteoradionekrose. Flertallet av relevante studier er kasuistiske rapporter og case-kontrollstudier med få deltakere. Få randomiserte kliniske studier (RCT) har blitt utført. To av disse studiene dokumenterer en effekt av HBO, men en av studiene inkluderer kun tolv deltakere, noe som ikke er assosiert med tilstrekkelig kraft. Den andre studien dokumenterer en profylaktisk effekt av HBO på osteoradionekrose, og konkluderer derfor ikke med noen behandlingseffekter. Forfatterne av den tredje studien konkluderer med at det ikke er noen effekt av HBO-behandling. I denne studien ble imidlertid protokollen lukket før full inkludering (68 vs. 222), og derfor kan det hende at kraften ikke er tilstrekkelig. Videre mangler studieprotokollen i samsvar med standard HBO-protokoll og tilstrekkelig beskrivelse av de kirurgiske inngrepene. Dessuten er det en urealistisk høy utvinningsgrad i kontrollgruppen med følgende risiko for å trekke feil konklusjoner.

   En Cochrane-gjennomgang slår fast at det ikke er tilstrekkelige mengder data til å utføre en metaanalyse. Det er derfor behov for flere randomiserte kliniske studier for å dokumentere om det er effekt av HBO på osteoradionekrose.

3. Endepunkter

   3.1. Primært endepunkt Det primære endepunktet gjenoppretting fra osteoradionekrose som definert av NCI Common Toxicity Criteria of Adverse Events (CTCAE) v 3.0. Utvinning er definert som ingen tegn på osteoradionekrose i henhold til disse kriteriene eller grad 1 på denne skalaen.

   Grad 1: Asymptomatiske, kun radiografiske funn. Grad 2: Symptomatisk og forstyrrende funksjon, men ikke forstyrrende ADL (Activities of Daily Living , , , ). Minimal beinfjerning indikert, dvs. mindre sekvestrectomi).

   Grad 3: Symptomatisk, forstyrrer ADL. Operativ intervensjon eller hyperbar oksygen indikert.

   Grad 4: Invalidiserende Grad 5: Død

   3.2. Sekundære endepunkter

   • Livskvalitet (EORTC-ordninger QLQ-C30, QLQ-H&N35)
   • Kroppsmasseindeks
   • Smerteintensitet (VAS)
   • Analgetika forbruk
   • Antibiotikaforbruk
   • Trismus
   • Xerostomi
   • Dysfagi
   • Tannstatus

   CTCAE v. 3.0 er basert på kliniske så vel som ADL-relaterte kriterier. Den primære endepunktverdien oppnås ved å fylle ut 21-05 og 21-06. ORN-stadion er den høyeste oppnådde poengsummen. Hos pasienter som ikke bruker proteser, kan det protese-relaterte spørsmålet utelates.

4. Undersøkelsesplan

   4.1. Inkludering

   Alle pasienter som er kvalifisert for studien vil bli bedt om informert samtykke av den protokollansvarlige personen. Dersom pasienten ikke ønsker å delta i studien, gis standardbehandling (HBO og kirurgi). Muntlig og skriftlig informasjon om studien vil bli gitt under forundersøkelsen. Randomisering vil skje omtrent en uke før deltakelse.

   4.1. Studieplan

   Etter bekreftelse av studiekvalifisering, randomiseres deltakeren til enten gruppe I (HBO og kirurgi) eller gruppe II (kirurgi).

   Legemiddelregistrering utføres hjemme inntil 3 måneder etter kirurgi. Etter dette punktet innhentes informasjon fra et sentralt register.

   Studien er ikke blindet, da vi anser det som urealistisk å blinde utrederen på grunn av risiko for 1) deltakeren utilsiktet nevner detaljer fra HBO-behandlingen eller at utrederen støter på pasienten på hyperbaravdelingen.

   Prøvene avsluttes når 114 deltakere er inkludert. Deltakere som trekker seg fra studien vil bli erstattet inntil 114 har fullført deltakelsen. Et frafall på 20-30 % anses som sannsynlig, noe som betyr at totalt vil 150 potensielle deltakere bli bedt om å delta for å få 114 observasjoner. Frafallet Frafallet vil bli evaluert gjennom hele studiet. Alle pasienter som er kvalifisert for studien vil bli bedt om informert samtykke av den protokollansvarlige personen. Dersom pasienten ikke ønsker å delta i studien, gis standardbehandling (HBO og kirurgi). Muntlig og skriftlig informasjon om studien vil bli gitt under forundersøkelsen. Randomisering vil skje omtrent en uke før deltakelse.

5. Før deltakelse

Før inkludering blir deltakerne undersøkt av en hyperbar lege og en hode- og nakkekirurg for å sikre at følgende kriterier er oppfylt.

Inklusjonskriterier

1. Osteoradionekrose grad 2, 3 eller 4 (CTCAE v 3.0.)
2. Lokalisering: Mandibula
3. Alder > 18 Ingen kontraindikasjoner for hyperbar oksygenbehandling, f.eks. emfysem, ukontrollert astma, epilepsi, tidligere optikusnevritt

Eksklusjonskriterier gjelder kun for HBO-behandling. Skulle det oppstå kriterier etter HBO-behandlingen, er det unødvendig å trekke pasienten fra deltakelse.

1. Malignitet/rester av kreft
2. Tidligere HBO-behandling
3. Graviditet eller amming (fertile kvinnelige deltakere må bruke sikker anticonception)
4. Uhåndterlig klaustrofobi
5. Udrenert pneumothorax
6. Ukontrollerbar hypertensjon eller blodtrykk >220/110

7. Eksplosjon av gjenoppbyggingsanordning av titan

   5.2. Klinisk evaluering før behandling

   Undersøkelse ved baseline utføres ved bruk av eksisterende HBO eksamensprogram og inkluderer følgende anamnestiske registreringer:

   § Epilepsi

   § Lungesykdom

   § Hjertesykdom

   § Diabetes

   • Psykologiske eller psykiatriske lidelser (for å vurdere behovet for medisinering under HBO)
   • Legemiddelliste
   • Bruk av briller

   Objektiv undersøkelse

   § Evne til å utjevne trykket i ørene og bihulene (ellers drenert)

   § Hjerte- og lungestetoskopi

   • Blodtrykk
   • Vekt
   • Smertevurdering (VAS)

   5.3. Inkludering, randomisering og stratifisering. For alle kvalifiserte pasienter med informert samtykke fylles et DAHANCA 21-inkluderingsskjema, som er en sjekkliste for inkluderings- og eksklusjonskriterier, ut og fakses til DAHANCA-kontoret: Fax +45 86 19 71 09. Faksen returneres med randomiseringsnummer og behandlingsopplegg.

   Inkluderte pasienter vil bli stratifisert iht

   • Kjønn
   • ORN stadion

6. Behandling

Alle pasienter vil bli fulgt nøye under behandlingen. Etterforskeren vil utføre evalueringene blindet. Siden HBO-behandling er tidkrevende (8 uker) og dyr (2000 DKK per økt), er det ikke mulig, og heller ikke etisk akseptabelt, å inkludere en placebogruppe for å gjennomføre studien blindet for deltakerne.

6.1. Hyperbar oksygenbehandling

Pasienten vil bli dekomprimert i henhold til en standardprofil som brukes i klinikken. I løpet av de første fem minuttene dekomprimeres pasienten til 14,5 +/- 0,5 m (2,45 +/- 0,05 ATA) og blir her i de neste 90 minuttene. Dekompresjon til overflaten (0 m) vil heretter foregå i løpet av fem minutter. Pasienten vil puste 100 % oksygen under hele 100-minutters prosedyren inne i en hette (Amron Systems, California, USA) eller maske (Divex Hyperlite II (Divex Industries, Aberdeen, Skottland). Hver pasient får 30 preoperative behandlinger og 10 postoperative behandlinger.

6.2. Kirurgisk behandling

Alle pasienter med ORN grad >1 vil bli kirurgisk behandlet i henhold til standardiserte retningslinjer. Inngrepene innebærer heller

1. Reseksjon av nekrotisk bein (sekvestrectomi) med bevaring av mandibulær kontinuitet.
2. Reseksjon av nekrotisk bein (sekvestrectomi) med tap av mandibulær kontinuitet. Det minst lemlestende inngrepet vil bli utført. Reseksjon med tap av kontinuitet vil kun bli utført ved potensielt eller oppgitt brudd.

6.3. Avslutning av deltakelse

Protokollbehandling vil bli avsluttet i tilfelle:

Pasienten ønsker å avslutte deltakelsen. Ny indikasjon for operasjon oppstår på grunn av osteoradionekrose ved en annen lokalisering.

Andre utilsiktede hendelser oppstår som kan hindre deltakelse.

7. Klinisk evaluering og oppfølging

7.1. En uke etter sekvestrectomi Den første evalueringen skjer en uke etter operasjonen for å evaluere sårheling.

7.2. En måned etter sekvestrectomi (+/- to uker).

7.3. Tre måneder etter sekvestrectomi (+/- tre uker).

7.4. Ett år etter sekvestrectomi (+/- en måned).

7.5. Etter tilbakefall/progresjon Ved tilbakefall eller progresjon behandles pasienter etter lokale retningslinjer.

7.6 Oppfølging

Alle pasienter følges en gang i året i minst 5 år etter avsluttet deltakelse. I tillegg instrueres pasienter om å kontakte avdelingen ved tilbakefall.