Hyperbarická kyslíková léčba mandibulární osteoradionekrózy. Randomizovaná klinická studie

1. Cíl studie

   Cílem studie je zhodnotit vliv hyperbarického kyslíku (HBO) na mandibulární osteoradionekrózu jako doplněk chirurgické léčby u pacientů již dříve ozařovaných pro karcinom hlavy a krku.

   Hypotéza: Osteoradionekrózní léze se hojí častěji při podávání HBO jako doplněk k operaci.

2. Úvod a zdůvodnění

   Každý rok je 300 dánským pacientům diagnostikována rakovina ústní dutiny. Většina těchto rakovin jsou planocelulární karcinomy. Zavedené léčby jsou chirurgie a radiační terapie. V závislosti na více faktorech, jako je celková dávka záření, frakcionace, lokalizace a použití brachyterapie, se mandibulární osteradionekróza vyskytuje u 5–15 % dříve ozářených pacientů na hlavu a krk.

   Osteradionekróza je definována National Cancer Institute (NCI) jako radiací indukovaná buněčná smrt ve složkách kosti (např. dřeňový tuk a mineralizovaná tkáň). Představuje konečnou společnou cestu několika chorobných jednotek, které vedou k narušení krevního zásobení kostní tkáně, což způsobuje kostní nekrózu. Často je osteoradionekróza klinicky vyjádřena v souvislosti s chirurgickým zákrokem nebo podobným tkáňovým traumatem, ale může také vzniknout spontánně několik let po radiační léčbě. Orální rehabilitace je u těchto pacientů obtížná, protože nošení zubní protézy je bolestivé. Kromě toho hyposalivace vyvolaná zářením komplikuje retenci zubních protéz, které jsou normálně zachyceny tenkým filmem slin. Vzhledem k tomu, že opotřebení zubní protézy se zdá obtížné, vkládání implantátů se zdá být u těchto pacientů zřejmé. Míra přežití zubních implantátů je však snížena, když jsou vloženy do ozářené kosti. Pacienti s osteoradionekrózou mají tedy velké požadavky na terapii bolesti i na orální funkční a sociální rehabilitaci.

   HBO je v současnosti nabízena pacientům s osteoradionekrózou jako standardní léčba v kombinaci s chirurgickým odstraněním nekrotické kosti (sekvestrektomie). 30 předoperačních a 10 pooperačních léčebných sezení denně (ve všední dny) po dobu osmi týdnů. Délka každého ošetření je 90 minut a zahrnuje inhalaci 100% kyslíku během dekomprese do 15 metrů (2,5 ATA). Dekomprese vede ke zvýšenému napětí kyslíku ve tkáních. HBO stimuluje proliferaci monocytů a fibroblastů i syntézu kolagenu v ozařované tkáni. Rovněž je stimulována angiogeneze, což vede ke zvýšené vaskularitě. Nedávný výzkum navíc ukazuje, že HBO indukuje progenitorové buňky odvozené z kostní dřeně u dříve ozářených lidí a zvířat.

   V tuto chvíli neexistuje dostatečný vědecký důkaz pro klinický účinek HBO na osteoradionekrózu. Většinu relevantních studií tvoří kazuistické zprávy a studie případové kontroly s malým počtem účastníků. Bylo provedeno několik randomizovaných klinických studií (RCT). Dvě z těchto studií dokumentují účinek HBO, ale jedna ze studií zahrnuje pouze dvanáct účastníků, což není spojeno s dostatečnou silou. Druhá studie dokumentuje profylaktický účinek HBO na osteoradionekrózu, a proto nedochází k závěru o žádných léčebných účincích. Autoři třetí studie docházejí k závěru, že léčba HBO nemá žádný účinek. V této studii však byl protokol uzavřen před úplným zařazením (68 vs. 222), a proto nemusí být síla dostatečná. Kromě toho protokol studie postrádá soulad se standardním protokolem HBO a dostatečný popis chirurgických zákroků. Kromě toho je v kontrolní skupině nerealisticky vysoká míra návratnosti s následným rizikem vyvození nesprávných závěrů.

   Cochranův přehled uvádí, že není k dispozici dostatečné množství dat pro provedení metaanalýzy. Je tedy zapotřebí více randomizovaných klinických studií, aby se zdokumentovalo, zda existuje účinek HBO na osteoradionekrózu.

3. Koncové body

   3.1. Primární cílový bod Primární cílový bod zotavení z osteoradionekrózy, jak je definováno NCI Common Toxicity Criteria of Adverse Events (CTCAE) v 3.0. Zotavení je definováno jako žádné známky osteoradionekrózy podle těchto kritérií nebo stupně 1 na této škále.

   Stupeň 1: Asymptomatický, pouze rentgenový nález. Stupeň 2: Symptomatický a interferující s funkcí, ale neinterferující s ADL (Activities of Daily Living , , , ). Je indikováno minimální odstranění kosti, tj. malá sekvestrektomie).

   Stupeň 3: Symptomatický, interferující s ADL. Indikován operační zákrok nebo hyperbarický kyslík.

   Stupeň 4: Deaktivace Stupeň 5: Smrt

   3.2. Sekundární koncové body

   • Kvalita života (schémata EORTC QLQ-C30, QLQ-H&N35)
   • Index tělesné hmotnosti
   • Intenzita bolesti (VAS)
   • Spotřeba analgetik
   • Spotřeba antibiotik
   • Trismus
   • Xerostomie
   • Dysfagie
   • Stav chrupu

   CTCAE v. 3.0 je založeno na klinických kritériích i kritériích souvisejících s ADL. Hodnotu primárního koncového bodu získáte vyplněním 21-05 a 21-06. Stadion ORN je nejvyšším získaným skóre. U pacientů, kteří nenosí zubní protézy, lze otázku týkající se zubní protézy vynechat.

4. Vyšetřovací plán

   4.1. Zařazení

   Všichni pacienti způsobilí pro studii budou požádáni o informovaný souhlas osobou odpovědnou za protokol. Pokud si pacient nepřeje účastnit se studie, bude mu poskytnuta standardní léčba (HBO a operace). Ústní a písemné informace o studii budou podány během předběžného šetření. Randomizace proběhne přibližně týden před účastí.

   4.1. Studijní plán

   Po potvrzení způsobilosti ke studii je účastník randomizován buď do skupiny I (HBO a operace) nebo skupiny II (chirurgie).

   Registrace léku se provádí doma do 3 měsíců po operaci. Poté jsou informace získávány z centrálního registru.

   Studie není zaslepená, považujeme za nereálné oslepit zkoušejícího z důvodu rizika 1) že účastník neúmyslně zmíní detaily z léčby HBO nebo že zkoušející narazí na pacienta v hyperbarickém zařízení.

   Zkoušky jsou ukončeny, když je zahrnuto 114 účastníků. Účastníci odstoupení ze studie budou nahrazeni, dokud nedokončí účast 114. Míra opuštění 20–30 % se považuje za pravděpodobnou, což znamená, že celkem bude požádáno o účast 150 potenciálních účastníků, aby bylo možné získat 114 pozorování. Předčasné ukončení studia Míra předčasného ukončení studia bude hodnocena v průběhu studie. Všichni pacienti způsobilí pro studii budou požádáni o informovaný souhlas osobou odpovědnou za protokol. Pokud si pacient nepřeje účastnit se studie, bude mu poskytnuta standardní léčba (HBO a operace). Ústní a písemné informace o studii budou podány během předběžného šetření. Randomizace proběhne přibližně týden před účastí.

5. Před účastí

Před zařazením jsou účastníci vyšetřeni hyperbarickým lékařem a chirurgem hlavy a krku, aby se zajistilo, že jsou splněna následující kritéria.

Kritéria pro zařazení

1. Osteoradionekróza stupeň 2, 3 nebo 4 (CTCAE v 3.0.)
2. Lokalizace: Mandibula
3. Věk > 18 Žádné kontraindikace pro léčbu hyperbarickým kyslíkem, např. emfyzém, nekontrolované astma, epilepsie, předchozí oční neuritida

Kritéria vyloučení platí pouze pro léčbu HBO. Pokud se po léčbě HBO objeví nějaká kritéria, není nutné pacienta z účasti odvolat.

1. Malignita/reziduální rakovina
2. Předchozí léčba HBO
3. Těhotenství nebo kojení (úspěšné ženy musí používat bezpečnou antikoncepční metodu)
4. Nezvladatelná klaustrofobie
5. Nedrénovaný pneumotorax
6. Nekontrolovatelná hypertenze nebo krevní tlak >220/110

7. Exploze titanového rekonstrukčního zařízení

   5.2. Klinické hodnocení před léčbou

   Základní vyšetření se provádí pomocí stávajícího programu vyšetření HBO a zahrnuje následující anamnestické registrace:

   § Epilepsie

   § Onemocnění plic

   § Srdeční choroba

   § Cukrovka

   • Psychologické nebo psychiatrické poruchy (k vyhodnocení potřeby léků během HBO)
   • Seznam léků
   • Používání brýlí

   Objektivní vyšetření

   § Schopnost vyrovnat tlak v uších a dutinách (jinak odvodněných)

   § Stetoskopie srdce a plic

   • Krevní tlak
   • Hmotnost
   • Hodnocení bolesti (VAS)

   5.3. Inkluze, randomizace a stratifikace. Pro všechny způsobilé pacienty s informovaným souhlasem je vyplněn formulář DAHANCA 21-zařazení, což je kontrolní seznam kritérií pro zařazení a vyloučení, a faxem odeslán do kanceláře DAHANCA: Fax +45 86 19 71 09. Fax je vrácen s náhodným číslem a léčebným režimem.

   Zařazení pacienti budou stratifikováni podle

   • Rod
   • Stadion ORN

6. Léčba

Všichni pacienti budou během léčby pečlivě sledováni. Vyšetřovatel provede hodnocení naslepo. Vzhledem k tomu, že léčba HBO je časově náročná (8 týdnů) a nákladná (2 000 DKK za sezení), není možné ani eticky přijatelné zahrnout skupinu s placebem za účelem provádění studie zaslepené vůči účastníkům.

6.1. Léčba hyperbarickým kyslíkem

Pacient bude dekomprimován podle standardního profilu používaného na klinice. Během prvních pěti minut je pacient dekomprimován na 14,5 +/- 0,5 m (2,45 +/- 0,05 ATA) a zůstává zde dalších 90 minut. Dekomprese na povrch (0 m) bude následně probíhat během pěti minut. Pacient bude dýchat 100% kyslík během celé 100minutové procedury v kukle (Amron Systems, Kalifornie, USA) nebo masce (Divex Hyperlite II (Divex Industries, Aberdeen, Skotsko). Každý pacient dostane 30 předoperačních ošetření a 10 pooperačních ošetření.

6.2. Chirurgická léčba

Všichni pacienti s ORN stupněm >1 budou chirurgicky léčeni podle standardizovaných doporučení. Zásahy implikují buď

1. Resekce nekrotické kosti (sekvestrektomie) se zachováním mandibulární kontinuity.
2. Resekce nekrotické kosti (sekvestrektomie) se ztrátou mandibulární kontinuity. Bude proveden nejméně zmrzačující zásah. Resekce se ztrátou kontinuity bude provedena pouze v případě potenciální nebo konstatované zlomeniny.

6.3. Ukončení účasti

Protokolová léčba bude ukončena v případě:

Pacient si přeje ukončit účast. Nová indikace k operaci vzniká z důvodu osteoradionekrózy v jiné lokalizaci.

Dochází k dalším neúmyslným událostem, které mohou bránit účasti.

7. Klinické hodnocení a sledování

7.1. Týden po sekvestrektomii První hodnocení se provádí týden po operaci, aby se zhodnotilo hojení ran.

7.2. Jeden měsíc po sekvestrektomii (+/- dva týdny).

7.3. Tři měsíce po sekvestrektomii (+/- tři týdny).

7.4. Jeden rok po sekvestrektomii (+/- jeden měsíc).

7.5. Po relapsu/progresi V případě relapsu nebo progrese jsou pacienti léčeni podle místních doporučení.

7.6 Následná opatření

Všichni pacienti jsou sledováni jednou ročně po dobu minimálně 5 let po ukončení účasti. Pacienti jsou navíc instruováni, aby v případě relapsu kontaktovali oddělení.