Лечение остеорадионекроза нижней челюсти гипербарическим кислородом. Рандомизированное клиническое исследование

1. Цель исследования

   Цель исследования — оценить влияние гипербарической оксигенации (ГБО) на остеорадионекроз нижней челюсти в качестве дополнения к хирургическому лечению у пациентов, ранее облученных по поводу рака головы и шеи.

   Гипотеза: очаги остеорадионекроза заживают чаще при назначении ГБО в качестве дополнения к хирургическому вмешательству.

2. Введение и обоснование

   Каждый год у 300 датских пациентов диагностируют рак ротовой полости. Большинство этих видов рака представляют собой плоскоклеточные карциномы. Стандартными методами лечения являются хирургическое вмешательство и лучевая терапия. В зависимости от множества факторов, таких как общая доза облучения, фракционирование, локализация и использование брахитерапии, нижнечелюстной остерадионекроз возникает у 5-15% ранее облученных пациентов головы и шеи.

   Остеррадионекроз определяется Национальным институтом рака (NCI) как радиационно-индуцированная гибель клеток в компонентах кости (например, в костном мозге и минерализованной ткани). Он представляет собой конечный общий путь развития нескольких нозологических форм, результатом которых является нарушение кровоснабжения костной ткани, вызывающее некроз кости. Часто остеорадионекроз клинически выражен в связи с оперативным вмешательством или аналогичной травмой тканей, но может возникать и спонтанно через несколько лет после лучевого лечения. Оральная реабилитация у этих пациентов затруднена из-за болезненности ношения зубных протезов. Кроме того, радиационно-индуцированная гипосаливация затрудняет удержание протезов, которые в норме удерживаются тонкой пленкой слюны. Поскольку ношение зубных протезов кажется трудным, установка имплантатов у этих пациентов кажется очевидной. Однако приживаемость зубных имплантатов снижается при их установке в облученную кость. Таким образом, больные остеорадионекрозом предъявляют высокие требования к терапии боли, а также функциональной и социальной реабилитации полости рта.

   В настоящее время ГБО предлагается пациентам с остеорадионекрозом в качестве стандартного лечения в сочетании с хирургическим удалением некротизированной кости (секвестрэктомия). Проводится 30 предоперационных и 10 послеоперационных лечебных сеансов ежедневно (в рабочие дни) в течение восьми недель. Продолжительность каждого лечебного сеанса составляет 90 минут и включает ингаляцию 100% кислорода при декомпрессии до 15 метров (2,5 ата). Декомпрессия приводит к повышению напряжения кислорода в тканях. ГБО стимулирует пролиферацию моноцитов и фибробластов, а также синтез коллагена в облученной ткани. Кроме того, стимулируется ангиогенез, что приводит к увеличению васкуляризации. Более того, недавние исследования показывают, что ГБО индуцирует клетки-предшественники костного мозга у ранее облученных людей и животных.

   На данный момент нет достаточных научных данных о клиническом влиянии ГБО на остеорадионекроз. Большинство релевантных исследований представляют собой казуистические отчеты и исследования типа «случай-контроль» с небольшим числом участников. Было проведено несколько рандомизированных клинических испытаний (РКИ). Два из этих исследований документируют эффект ГБО, но одно из исследований включает только двенадцать участников, что не связано с достаточной мощностью. Другое исследование документирует профилактическое действие ГБО на остеорадионекроз и, следовательно, не делает выводов о каких-либо лечебных эффектах. Авторы третьего исследования делают вывод об отсутствии эффекта от лечения ГБО. Однако в этом исследовании протокол был закрыт до полного включения (68 против 222), поэтому мощность может оказаться недостаточной. Кроме того, в протоколе исследования отсутствует соответствие стандартному протоколу ГВО и достаточное описание оперативных вмешательств. Более того, в контрольной группе наблюдается нереально высокий показатель выздоровления с последующим риском сделать неверные выводы.

   В Кокрановском обзоре говорится, что данных недостаточно для проведения метаанализа. Таким образом, необходимы дополнительные рандомизированные клинические исследования, чтобы задокументировать влияние ГБО на остеорадионекроз.

3. Конечные точки

   3.1. Первичная конечная точка Первичная конечная точка выздоровления от остеорадионекроза, как определено Общими критериями токсичности нежелательных явлений NCI (CTCAE) v 3.0. Выздоровление определяется как отсутствие признаков остеорадионекроза по этим критериям или 1 степень по этой шкале.

   1 степень: бессимптомное течение, только рентгенологические данные. Степень 2: Симптоматическая и мешающая функции, но не влияющая на ADL (повседневная активность, , , ). Показано минимальное удаление кости, т. е. малая секвестрэктомия).

   Степень 3: симптоматическая, нарушающая АДЛ. Показано оперативное вмешательство или гипербарическая оксигенация.

   Уровень 4: Отключение Уровень 5: Смерть

   3.2. Дополнительные конечные точки

   • Качество жизни (схемы EORTC QLQ-C30, QLQ-H&N35)
   • Индекс массы тела
   • Интенсивность боли (ВАШ)
   • Употребление анальгетиков
   • Потребление антибиотиков
   • тризм
   • ксеростомия
   • Дисфагия
   • Стоматологический статус

   CTCAE v. 3.0 основан на клинических критериях, а также на критериях, связанных с ADL. Значение первичной конечной точки получается путем заполнения 21-05 и 21-06. Стадион ORN - самый высокий балл. У пациентов, не носящих зубные протезы, вопрос, связанный с зубными протезами, можно не задавать.

4. План расследования

   4.1. Включение

   У всех пациентов, имеющих право на участие в исследовании, ответственное за протокол лицо попросит дать информированное согласие. Если пациент не желает участвовать в исследовании, ему будет назначено стандартное лечение (ГБО и операция). Устная и письменная информация об исследовании будет предоставлена ​​на предварительном следствии. Рандомизация будет происходить примерно за неделю до участия.

   4.1. Учебный план

   После подтверждения приемлемости для участия в исследовании участник рандомизируется либо в группу I (ГБО и хирургическое вмешательство), либо в группу II (хирургическое вмешательство).

   Регистрация препарата проводится дома до 3 месяцев после операции. После этого информация поступает из центрального регистра.

   Исследование не ослеплено, так как мы считаем нереалистичным ослепление исследователя из-за риска 1) того, что участник непреднамеренно упомянет детали лечения ГБО или что исследователь столкнется с пациентом в гипербарической установке.

   Испытания заканчиваются, когда набирается 114 участников. Участники, исключенные из исследования, будут заменены до тех пор, пока 114 участников не завершат участие. Вероятным считается показатель отсева 20-30%, что означает, что в общей сложности будет предложено участвовать 150 потенциальным участникам, чтобы получить 114 наблюдений. Отсев Показатель отсева будет оцениваться на протяжении всего исследования. У всех пациентов, имеющих право на участие в исследовании, ответственное за протокол лицо попросит дать информированное согласие. Если пациент не желает участвовать в исследовании, ему будет назначено стандартное лечение (ГБО и операция). Устная и письменная информация об исследовании будет предоставлена ​​на предварительном следствии. Рандомизация будет происходить примерно за неделю до участия.

5. До участия

Перед включением участников осматривают гипербарический врач и хирург головы и шеи, чтобы убедиться, что они соответствуют следующим критериям.

Критерии включения

1. Остеорадионекроз 2, 3 или 4 степени (CTCAE v 3.0.)
2. Локализация: нижняя челюсть
3. Возраст > 18 лет Нет противопоказаний для лечения гипербарической оксигенацией, т.е. эмфизема, неконтролируемая астма, эпилепсия, предшествующий неврит зрительного нерва

Критерии исключения применяются исключительно для лечения ГБО. При возникновении каких-либо критериев после лечения ГБО нет необходимости исключать пациента из участия.

1. Злокачественное новообразование/остаточный рак
2. Предыдущее лечение ГБО
3. Беременность или период лактации (фертильные женщины должны использовать безопасные противозачаточные средства)
4. Неуправляемая клаустрофобия
5. Недренированный пневмоторакс
6. Неконтролируемая гипертензия или артериальное давление >220/110

7. Взрыв устройства реконструкции титана

   5.2. Клиническая оценка перед лечением

   Исходное обследование проводится по действующей программе обследования ГБО и включает следующие анамнестические регистрации:

   § Эпилепсия

   § Заболевание легких

   § Сердечное заболевание

   § Диабет

   • Психологические или психические расстройства (для оценки необходимости медикаментозного лечения во время ГБО)
   • Список лекарств
   • Использование очков

   Объективное обследование

   § Способность выравнивать давление в ушах и носовых пазухах (иначе дренировать)

   § Стетоскопия сердца и легких

   • Артериальное давление
   • Масса
   • Оценка боли (ВАШ)

   5.3. Включение, рандомизация и стратификация. Для всех подходящих пациентов с информированным согласием заполняется форма включения DAHANCA 21, которая представляет собой контрольный список критериев включения и исключения, и отправляется по факсу в офис DAHANCA: факс +45 86 19 71 09. Возвращается факс с номером рандомизации и схемой лечения.

   Включенные пациенты будут стратифицированы в соответствии с

   • Пол
   • ОРН стадион

6. Лечение

Все пациенты будут находиться под пристальным наблюдением во время лечения. Исследователь будет проводить оценки вслепую. Поскольку лечение ГБО занимает много времени (8 недель) и дорого (2000 датских крон за сеанс), невозможно и этически неприемлемо включать группу плацебо для проведения исследования вслепую для участников.

6.1. Гипербарическая оксигенация

Пациенту будет проведена декомпрессия согласно стандартному профилю, используемому в клинике. В течение первых пяти минут пациент декомпрессируется до 14,5 +/- 0,5 м (2,45 +/- 0,05 ата) и остается здесь в течение следующих 90 минут. В дальнейшем декомпрессия на поверхность (0 м) будет происходить в течение пяти минут. Пациент будет дышать 100% кислородом в течение всей 100-минутной процедуры под капюшоном (Amron Systems, Калифорния, США) или маской (Divex Hyperlite II (Divex Industries, Абердин, Шотландия). Каждый пациент получает 30 предоперационных процедур и 10 послеоперационных процедур.

6.2. Хирургическое лечение

Все пациенты со степенью ORN> 1 будут подвергаться хирургическому лечению в соответствии со стандартными рекомендациями. Вмешательства подразумевают либо

1. Резекция некротизированной кости (секвестрэктомия) с сохранением непрерывности нижней челюсти.
2. Резекция некротизированной кости (секвестрэктомия) с нарушением непрерывности нижней челюсти. Будет выполнено наименее калечащее вмешательство. Резекция с нарушением непрерывности будет выполняться только в случае потенциального или заявленного перелома.

6.3. Прекращение участия

Лечение по протоколу будет прекращено в случае:

Пациент желает прекратить участие. Новое показание к операции возникает из-за остеорадионекроза другой локализации.

Происходят другие непреднамеренные события, которые могут помешать участию.

7. Клиническая оценка и последующее наблюдение

7.1. Через неделю после секвестрэктомии Первая оценка проводится через неделю после операции для оценки заживления раны.

7.2. Через месяц после секвестрэктомии (+/- две недели).

7.3. Через три месяца после секвестрэктомии (+/- три недели).

7.4. Через год после секвестрэктомии (+/- один месяц).

7.5. После рецидива/прогрессирования В случае рецидива или прогрессирования пациентов лечат в соответствии с местными рекомендациями.

7.6 Последующие действия

Все пациенты наблюдаются один раз в год в течение не менее 5 лет после завершения участия. Кроме того, пациентам рекомендовано обращаться в отделение в случае рецидива.