青蒿素联合治疗后的治疗效果和疟疾传播 (TRANSACT) (TRANSACT)

2.1 疟疾及其通过蚊子的传播 疟疾是世界上最重要的寄生虫病。 世界上大约四分之一的人口面临感染该疾病的风险，每年有超过 200 万人死于疟疾，其中主要是撒哈拉以南非洲的幼儿。 疟疾是由疟原虫属的单细胞（原生动物）寄生虫引起的。 四种可引起人类疾病：恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫和三日疟原虫。 寄生虫通过受感染的雌性蚊子（按蚊）叮咬在人与人之间传播。 在人体内，疟疾寄生虫在肝细胞中迅速繁殖。 大约六天后，寄生虫离开该器官并随后感染红细胞（红细胞）。 下一波疟原虫复制发生在红细胞中，然后红细胞破裂，随后寄生虫感染新的红细胞。 由于疟疾生命周期的这一部分涉及无性复制，因此该阶段的寄生虫被称为无性寄生虫。 这些无性寄生虫中的一小部分发育成性阶段寄生虫（配子体）。 无性寄生虫是造成疟疾发病率和死亡率的原因，而配子体则确保将寄生虫从人类传播给蚊子。 当成熟的配子体被吸血的蚊子摄入时，就会发生疟疾传播。 一旦被摄入，雄性和雌性配子体就会合并形成一个受精卵，该受精卵通过 ookinete 阶段发育成卵囊，可以在进食后一周内在蚊子中肠上检测到。 卵囊会破裂并释放出子孢子，这些子孢子会迁移到蚊子的唾液腺。 一旦唾液腺被子孢子感染，蚊子就有能力感染新的人类。

2.2 青蒿素联合疗法 (ACT) 治疗疟疾 准确诊断后及时有效的治疗是任何疟疾控制计划的支柱。 然而，近年来疟疾治疗面临着巨大挑战。 自 1940 年代以来，许多负担得起的抗疟疾药物已被用于治疗疟疾：这些药物包括氯喹 (CQ)、磺胺多辛-乙胺嘧啶（SP；Fansidar®）、甲氟喹、阿莫地喹 (AQ) 和奎宁。 对这些常用药物的耐药性的出现和传播是造成过去几年疟疾形势恶化的主要原因。

在整个非洲大陆，指导方针最近发生了变化。 世界卫生组织 (WHO) 建议针对恶性疟疾使用联合疗法，最好是那些含有青蒿素衍生物的疗法（ACTs——基于青蒿素的联合疗法）。 青蒿素衍生物，例如 青蒿琥酯、蒿甲醚和双氢青蒿素是极其有效的抗疟药，是与其他抗疟药联合使用的理想伙伴。 与传统疗法相比，ACT 具有三个明显的优势，i) 它们可有效治疗疟疾患者，ii) 显着减少治疗后的配子体 carriaga 和 iii) “保护”伴侣药物免于选择耐药寄生虫。

在坦桑尼亚，CQ 和 SP 均已失去临床疗效。 CQ 在 2001 年被 SP 取代，在 2006 年，SP 被 Artemether-Lumefantrine（AL：Coartem®）正式取代。 对基于青蒿素的药物 AL 的政策改变符合 WHO 将 ACT 作为一线抗疟治疗的建议。

2.3 抗性寄生虫、疟疾传播和 ACT 寄生虫对 SP 的抗性具有寄生虫二氢叶酸还原酶 (dhfr) 和二氢叶酸合成酶 (dhps) 基因突变的遗传背景。 这些基因中的单核苷酸多态性 (SNP) 与临床治疗失败有关。 现在还有越来越多的证据表明，与野生型寄生虫相比，这些突变寄生虫菌株也具有传播优势。 dhfr 和 dhps 基因突变的寄生虫的配子体携带率更高，即使寄生虫由于更长的寄生虫清除时间而被成功清除。 重要的是，这些突变寄生虫对蚊子也更具传染性。 这些令人担忧的发现可能解释了寄生虫耐药性在人群中的迅速传播。 研究结果还表明，配子体可用作指示寄生虫耐药性发展的早期预警系统：产生大多数配子体的寄生虫菌株可能对药物的敏感性降低。

到目前为止，ACT 已被证明是减少疟疾向蚊子传播的有效工具。 与 SP 单一疗法相比，ACT 降低了治疗后配子体的流行率和密度。 这转化为治疗后疟疾传播的减少。 与单一疗法相比，ACT 治疗后感染蚊子的个体更少，感染蚊子的平均数量和蚊子中的卵囊负荷减少。 重要的是，ACT 并不能完全阻止疟疾传播，但可能会抵消突变寄生虫菌株的传播。

2.4 ACT 耐药性 真正担心的是可能会产生对 ACT 的耐药性。 虽然没有直接证据表明青蒿素衍生物的全面临床治疗失败，但有一些令人担忧的发现表明寄生虫分离株对 ACT 的敏感性降低。 从柬埔寨、法属圭亚那和塞内加尔分离的恶性疟原虫在体外观察到寄生虫分离株对不同青蒿素衍生物的耐药性增加。 这种抗性与恶性疟原虫 ATPase6 基因座密码子 S769N 的 SNP 相关。 此外，AL 的 lumefantrine 成分可能对寄生虫多药耐药 1 基因 (Pfmdr1) 发生突变的寄生虫施加选择压力。 总的来说，人们担心可能会选择青蒿素伴侣药物。 尽管 ACTs 显然给出了有希望的结果，但尚不清楚哪种药物组合能提供最好的结果，特别是考虑到可能的青蒿素耐药性 18。 最近，发现双氢青蒿素-哌喹 (DP) 的组合在降低复发性寄生虫血症和治疗后配子体血症的风险方面优于 AL。

基于 SP 抗性寄生虫菌株在药物压力下表现出更高的配子体产生的发现，我们假设治疗后的配子体血症可用于筛选最有可能对 ACT 的敏感性降低的寄生虫。

2. 理由 从公共卫生的角度来看，对 ACT 耐药性的发展和 ACT 耐药寄生虫菌株在人群中传播的研究极为相关。 如果对蒿甲醚-本蒽醌或其他 ACT 产生耐药性，将没有可用于一线治疗的替代药物。 ACT 耐药预测标志物的鉴定对于 ACT 的保护具有重要价值。 ACT 后疟疾传播的研究对于确定那些可能最终导致 ACT 耐药性的突变非常重要。

目前的研究确定了两种不同 ACT 的功效，特别侧重于检测寄生虫对 ACT 的抗性或敏感性降低的标记以及突变寄生虫的传播潜力。