Efficacia del trattamento e trasmissione della malaria dopo la terapia di combinazione con artemisinina (TRANSACT) (TRANSACT)

2.1 LA MALARIA E LA SUA TRASMISSIONE ALLE ZANZARE La malaria è la più importante malattia parassitaria del mondo. Circa un quarto della popolazione mondiale è a rischio di contrarre la malattia e ogni anno più di 2 milioni di persone, principalmente bambini dell'Africa sub-sahariana, muoiono di malaria. La malaria è causata da parassiti unicellulari (protozoi) del genere Plasmodium. Quattro specie possono causare malattie umane: P. falciparum, P. vivax, P. ovale e P. malariae. I parassiti si trasmettono da uomo a uomo attraverso la puntura di una zanzara femmina infetta (Anopheles). All'interno del corpo umano, i parassiti della malaria si moltiplicano rapidamente nelle cellule del fegato. Dopo circa sei giorni, i parassiti lasciano questo organo e successivamente infettano i globuli rossi (eritrociti). Una successiva ondata di replicazione del Plasmodium ha luogo negli eritrociti, quindi i globuli rossi esplodono, seguiti dall'infezione di nuovi globuli rossi da parte dei parassiti. Poiché questa parte del ciclo di vita della malaria comporta la replicazione asessuata, i parassiti in questa fase sono indicati come parassiti asessuali. Una piccola frazione di questi parassiti asessuati si sviluppa in parassiti dello stadio sessuale (gametociti). I parassiti asessuati sono responsabili della morbilità e della mortalità della malaria, mentre i gametociti assicurano la trasmissione del parassita dall'uomo alle zanzare. La trasmissione della malaria avviene quando i gametociti maturi vengono ingeriti dalle zanzare che stanno assumendo un pasto di sangue. Una volta ingeriti, i gametociti maschili e femminili si fondono per formare uno zigote che si sviluppa attraverso uno stadio di ookinete in un oocisti che può essere rilevato nell'intestino della zanzara entro una settimana dopo l'alimentazione. L'oocisti esploderà e verranno rilasciati sporozoiti che migrano verso le ghiandole salivari della zanzara. Una volta che le ghiandole salivari vengono infettate dagli sporozoiti, la zanzara è in grado di infettare nuovi esseri umani.

2.2 TRATTAMENTO DELLA MALARIA CON TERAPIA DI COMBINAZIONE CON ARTEMISININA (ACT) Una diagnosi accurata seguita da un trattamento tempestivo ed efficace è la spina dorsale di qualsiasi programma di controllo della malaria. Tuttavia, il trattamento della malaria ha dovuto affrontare enormi sfide negli ultimi anni. Un certo numero di farmaci antimalarici a prezzi accessibili sono stati usati per curare la malaria sin dagli anni '40: questi includono clorochina (CQ), sulfadossina-pirimetamina (SP; Fansidar®), meflochina, amodiachina (AQ) e chinino. L'emergere e la diffusione della resistenza a questi farmaci di uso comune è stata in gran parte responsabile del peggioramento della situazione della malaria osservata negli ultimi anni.

In tutto il continente africano, le linee guida sono state recentemente modificate. L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) raccomanda per la malaria da falciparum l'uso di terapie combinate, preferibilmente quelle contenenti derivati ​​dell'artemisinina (ACTs - terapie combinate a base di artemisinina). Derivati ​​dell'artemisinina, ad es. artesunato, artemetere e diidroartemisinina, essendo agenti antimalarici estremamente potenti, sono i partner ideali in combinazione con altri antimalarici. Gli ACT hanno tre vantaggi dimostrabili rispetto alla terapia convenzionale, i) sono efficaci nel trattamento dei pazienti affetti da malaria, ii) riducono sostanzialmente il trasporto di gametociti post-trattamento e iii) "proteggono" il farmaco partner dalla selezione di parassiti resistenti.

In Tanzania, sia CQ che SP hanno perso efficacia clinica. CQ è stato sostituito da SP nel 2001 e nel 2006 SP è stato ufficialmente sostituito da Artemether-Lumefantrine (AL: Coartem®). Il cambiamento di politica verso il farmaco AL a base di artemisinina è in linea con le raccomandazioni dell'OMS di passare all'ACT come trattamento antimalarico di prima linea.

2.3 PARASSITI RESISTENTI, TRASMISSIONE E ATTI DELLA MALARIA La resistenza dei parassiti contro SP ha un background genetico nelle mutazioni nei geni del parassita diidrofolato reduttasi (dhfr) e diidropteroato sintetasi (dhps). I polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) in questi geni sono associati al fallimento del trattamento clinico. Ora si stanno accumulando anche prove che questi ceppi di parassiti mutanti hanno anche un vantaggio di trasmissione rispetto ai parassiti di tipo selvatico. Il trasporto di gametociti è più elevato per il parassita con mutazioni nei geni dhfr e dhps, anche se i parassiti vengono eliminati con successo a causa di un tempo di eliminazione del parassita più lungo. È importante sottolineare che questi parassiti mutanti sono anche più contagiosi per le zanzare. Questi sono risultati preoccupanti che possono spiegare la rapida diffusione della resistenza dei parassiti nella popolazione. I risultati indicano anche che i gametociti possono essere usati come sistema di allerta precoce per indicare lo sviluppo della resistenza del parassita: è probabile che i ceppi del parassita che producono la maggior parte dei gametociti abbiano una ridotta sensibilità al farmaco.

Finora, l'ACT si è dimostrato uno strumento efficace per ridurre la trasmissione della malaria alle zanzare. Rispetto alla monoterapia con SP, l'ACT riduce la prevalenza e la densità dei gametociti post-trattamento. Ciò si traduce in una riduzione della trasmissione della malaria post-trattamento. Rispetto alla monoterapia, un minor numero di individui è contagioso per le zanzare dopo il trattamento con ACT e il numero medio di zanzare infette e il carico di oocisti nelle zanzare è ridotto. È importante sottolineare che l'ACT non previene completamente la trasmissione della malaria, ma può contrastare la trasmissione di ceppi di parassiti mutanti.

2.4 RESISTENZA AGLI ACT C'è un autentico timore che possa svilupparsi una resistenza contro gli ACT. Sebbene non ci siano prove dirette di un vero e proprio fallimento del trattamento clinico dei derivati ​​dell'artemisinina, ci sono alcuni risultati preoccupanti che suggeriscono una ridotta suscettibilità degli isolati del parassita agli ACT. Un'aumentata resistenza degli isolati del parassita a diversi derivati ​​dell'artemisinina è stata osservata in vitro per gli isolati di campo di P. falciparum dalla Cambogia, dalla Guyana francese e dal Senegal. Questa resistenza era associata agli SNP al codone S769N del locus ATPase6 di P. falciparum. Inoltre, il componente lumefantrina di AL può esercitare una pressione selettiva per i parassiti con una mutazione nel gene della resistenza multifarmaco parassita 1 (Pfmdr1). In generale, c'è il timore che possa esserci una selezione per i farmaci associati all'artemisinina. Sebbene gli ACT stiano chiaramente dando risultati promettenti, non è ancora evidente quale combinazione di farmaci fornisca i migliori risultati, soprattutto alla luce della possibile resistenza all'artemisinina18. Recentemente, la combinazione di diidroartemisinina-piperachina (DP) è risultata superiore all'AL nel ridurre il rischio di parassitemia ricorrente e gametocitemia post-trattamento.

Sulla base della scoperta che i ceppi di parassiti resistenti a SP mostrano una maggiore produzione di gametociti sotto pressione del farmaco, ipotizziamo che la gametocitemia dopo il trattamento possa essere utilizzata per lo screening dei parassiti che hanno maggiori probabilità di avere una ridotta suscettibilità all'ACT.

2. GIUSTIFICAZIONE Gli studi sullo sviluppo della resistenza all'ACT e sulla diffusione di ceppi parassitari resistenti all'ACT nella popolazione sono estremamente importanti dal punto di vista della salute pubblica. Se si sviluppa resistenza contro artemetere-lumefantrina o altri ACT, non sarà disponibile alcun farmaco alternativo per il trattamento di prima linea. L'identificazione di marcatori predittivi per la resistenza all'ACT sarà di grande valore per la protezione dell'ACT. Gli studi sulla trasmissione della malaria dopo l'ACT sono di grande importanza nell'identificare quelle mutazioni che possono eventualmente causare resistenza all'ACT.

L'attuale studio determina l'efficacia di due diversi ACT con un focus specifico sulla rilevazione dei marcatori per la resistenza o la ridotta suscettibilità dei parassiti agli ACT e il potenziale di trasmissione dei parassiti mutanti.