Werkzaamheid van de behandeling en malariatransmissie na combinatietherapie met artemisinine (TRANSACT) (TRANSACT)

2.1 MALARIA EN DE OVERDRACHT ERVAN OP MUGGEN Malaria is de belangrijkste parasitaire ziekte ter wereld. Ongeveer een vierde van de wereldbevolking loopt het risico de ziekte op te lopen en elk jaar sterven meer dan 2 miljoen mensen, vooral jonge kinderen in Afrika bezuiden de Sahara, aan malaria. Malaria wordt veroorzaakt door eencellige (protozoaire) parasieten van het geslacht Plasmodium. Vier soorten kunnen ziekten bij de mens veroorzaken: P. falciparum, P. vivax, P. ovale en P. malariae. De parasieten worden tussen mensen overgedragen door de beet van een geïnfecteerde vrouwelijke mug (Anopheles). In het menselijk lichaam vermenigvuldigen de malariaparasieten zich snel in de levercellen. Na ongeveer zes dagen verlaten parasieten dit orgaan en infecteren vervolgens de rode bloedcellen (erytrocyten). Een volgende golf van Plasmodium-replicatie vindt plaats in de erytrocyten, dan barst de rode bloedcel open, gevolgd door infectie van nieuwe rode bloedcellen door de parasieten. Aangezien dit deel van de levenscyclus van malaria gepaard gaat met aseksuele replicatie, worden parasieten in deze fase aseksuele parasieten genoemd. Een klein deel van deze aseksuele parasieten ontwikkelt zich tot parasieten in het seksuele stadium (gametocyten). Ongeslachtelijke parasieten zijn verantwoordelijk voor de morbiditeit en mortaliteit van malaria, terwijl gametocyten zorgen voor de overdracht van de parasiet van mens op mug. Malaria-overdracht vindt plaats wanneer volwassen gametocyten worden ingenomen door muggen die een bloedmaaltijd nemen. Eenmaal ingenomen, fuseren mannelijke en vrouwelijke gametocyten tot een zygote die zich via een ookinete-stadium ontwikkelt tot een oöcyst die binnen een week na het voeden kan worden gedetecteerd op de middendarm van de mug. De oöcyste barst open en er komen sporozoieten vrij die migreren naar de speekselklieren van de mug. Zodra de speekselklieren zijn geïnfecteerd met sporozoieten, kan de mug nieuwe mensen infecteren.

2.2 MALARIABEHANDELING MET ARTEMISININE COMBINCATIETHERAPIE (ACT) Nauwkeurige diagnose gevolgd door snelle en doeltreffende behandeling vormt de ruggengraat van elk malariabestrijdingsprogramma. De behandeling van malaria staat de laatste jaren echter voor grote uitdagingen. Sinds de jaren veertig wordt een aantal betaalbare antimalariamiddelen gebruikt om malaria te genezen: deze omvatten chloroquine (CQ), sulfadoxine-pyrimethamine (SP; Fansidar®), mefloquine, amodiaquine (AQ) en kinine. De opkomst en verspreiding van resistentie tegen deze veelgebruikte medicijnen is grotendeels verantwoordelijk geweest voor de verslechtering van de malariasituatie die de afgelopen jaren is waargenomen.

Op het hele Afrikaanse continent zijn de richtlijnen onlangs gewijzigd. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) beveelt voor falciparum-malaria het gebruik van combinatietherapieën aan, bij voorkeur die met artemisininederivaten (ACT's - op artemisinine gebaseerde combinatietherapieën). Artemisinine-derivaten, b.v. artesunaat, artemether en dihydroartemisinine, die extreem krachtige antimalariamiddelen zijn, zijn de ideale partners in combinatie met andere antimalariamiddelen. ACT's hebben drie aantoonbare voordelen ten opzichte van conventionele therapie: i) ze zijn doeltreffend bij de behandeling van malariapatiënten, ii) verminderen aanzienlijk gametocyte carriaga na behandeling en iii) "beschermen" het partnergeneesmiddel tegen het selecteren van resistente parasieten.

In Tanzania hebben zowel CQ als SP de klinische werkzaamheid verloren. CQ werd in 2001 vervangen door SP en in 2006 werd SP officieel vervangen door Artemether-Lumefantrine (AL: Coartem®). De beleidswijziging naar het op artemisinine gebaseerde medicijn AL is in overeenstemming met de aanbevelingen van de WHO om over te schakelen op ACT als eerstelijns antimalariabehandeling.

2.3 RESISTENTE PARASIETEN, MALARIAOVERDRACHT EN ACT Parasietresistentie tegen SP heeft een genetische achtergrond in mutaties in de genen van de parasiet dihydrofolaatreductase (dhfr) en dihydropteroaatsynthetase (dhps). Single nucleotide polymorphisms (SNP's) in deze genen worden in verband gebracht met klinisch falen van de behandeling. Er is nu ook steeds meer bewijs dat deze gemuteerde parasietstammen ook een voordeel hebben bij de overdracht in vergelijking met wildtype parasieten. Het dragerschap van gametocyten is hoger voor parasieten met mutaties in de dhfr- en dhps-genen, zelfs als parasieten met succes worden opgeruimd vanwege een langere parasietenklaringstijd. Belangrijk is dat deze gemuteerde parasieten ook besmettelijker zijn voor muggen. Dit zijn zorgwekkende bevindingen die de snelle verspreiding van resistentie tegen parasieten onder de bevolking kunnen verklaren. De bevindingen geven ook aan dat gametocyten kunnen worden gebruikt als een systeem voor vroegtijdige waarschuwing om de ontwikkeling van resistentie tegen parasieten aan te geven: parasietenstammen die de meeste gametocyten produceren, zijn waarschijnlijk minder vatbaar voor het medicijn.

Tot nu toe is ACT een efficiënt hulpmiddel gebleken om de overdracht van malaria op muggen te verminderen. In vergelijking met monotherapie met SP vermindert ACT de prevalentie en dichtheid van gametocyten na de behandeling. Dit vertaalt zich in een vermindering van de overdracht van malaria na de behandeling. Vergeleken met monotherapie zijn na ACT-behandeling minder individuen besmettelijk voor muggen en wordt het gemiddelde aantal geïnfecteerde muggen en de oöcystenbelasting bij muggen verminderd. Belangrijk is dat ACT de overdracht van malaria niet volledig voorkomt, maar mogelijk de overdracht van gemuteerde parasietstammen tegengaat.

2.4 ACT-WEERSTAND Er bestaat een reële vrees voor het ontstaan ​​van resistentie tegen ACT's. Hoewel er geen direct bewijs is van volledig falen van de klinische behandeling van artemisininederivaten, zijn er enkele zorgwekkende bevindingen die wijzen op een verminderde gevoeligheid van parasietenisolaten voor ACT's. Een verhoogde resistentie van parasietenisolaten tegen verschillende artemisininederivaten werd in vitro waargenomen voor veldisolaten van P. falciparum uit Cambodja, Frans-Guyana en Senegal. Deze resistentie was geassocieerd met SNP's op codon S769N van de ATPase6-locus van P. falciparum. Bovendien kan de lumefantrine-component van AL een selectieve druk uitoefenen op parasieten met een mutatie in het multi-drug resistance 1-gen van de parasiet (Pfmdr1). Over het algemeen bestaat de angst dat er een selectie komt voor de artemisinine-partnergeneesmiddelen. Hoewel ACT's duidelijk hoopgevende resultaten geven, is het nog niet duidelijk welke combinatie van medicijnen de beste resultaten geeft, zeker in het licht van mogelijke artemisinineresistentie18. Onlangs bleek de combinatie van dihydroartemisinine-piperaquine (DP) superieur te zijn aan AL wat betreft het verminderen van het risico op recidiverende parasitemie en gametocytemie na behandeling.

Op basis van de bevinding dat SP-resistente parasietstammen een hogere gametocytenproductie vertonen onder medicijndruk, veronderstellen we dat gametocytemie na behandeling kan worden gebruikt om te screenen op parasieten die het meest waarschijnlijk een verminderde gevoeligheid voor ACT hebben.

2. MOTIVERING Onderzoek naar de ontwikkeling van resistentie tegen ACT en de verspreiding van ACT-resistente parasietstammen onder de bevolking is vanuit het oogpunt van de volksgezondheid uiterst relevant. Als resistentie tegen artemether-lumefantrine of andere ACT's ontstaat, zal er geen alternatief geneesmiddel beschikbaar zijn voor eerstelijnsbehandeling. De identificatie van voorspellende markers voor ACT-resistentie zal van grote waarde zijn voor de bescherming van ACT. Studies naar de overdracht van malaria na ACT zijn van groot belang bij het identificeren van die mutaties die uiteindelijk ACT-resistentie kunnen veroorzaken.

De huidige studie bepaalt de werkzaamheid van twee verschillende ACT's met een specifieke focus op het detecteren van markers voor resistentie of verminderde gevoeligheid van parasieten voor ACT's en het overdrachtspotentieel van gemuteerde parasieten.