Behandlingseffekt og malariaoverføring etter artemisininkombinasjonsterapi (TRANSACT) (TRANSACT)

2.1 MALARIA OG DENS OVERFØRING TIL MYGG Malaria er den viktigste parasittiske sykdommen i verden. Omtrent en fjerdedel av verdens befolkning står i fare for å pådra seg sykdommen, og hvert år dør mer enn 2 millioner mennesker, hovedsakelig små barn i Afrika sør for Sahara, av malaria. Malaria er forårsaket av encellede (protozoiske) parasitter av slekten Plasmodium. Fire arter kan forårsake sykdom hos mennesker: P. falciparum, P. vivax, P. ovale og P. malariae. Parasittene overføres mellom mennesker ved bitt av en infisert hunnmygg (Anopheles). Inne i menneskekroppen formerer malariaparasittene seg raskt i levercellene. Etter omtrent seks dager forlater parasitter dette organet og infiserer deretter røde blodlegemer (erytrocytter). En neste bølge av Plasmodium-replikasjon finner sted i erytrocyttene, så sprekker de røde blodcellene, etterfulgt av infeksjon av nye røde blodlegemer av parasittene. Siden denne delen av malarialivssyklusen involverer aseksuell replikering, blir parasitter i denne fasen referert til som aseksuelle parasitter. En liten brøkdel av disse aseksuelle parasittene utvikler seg til seksuelle parasitter (gametocytter). Aseksuelle parasitter er ansvarlige for malariasykelighet og -dødelighet, mens gametocytter sørger for overføring av parasitten fra mennesker til mygg. Malariaoverføring finner sted når modne gametocytter blir inntatt av mygg som tar et blodmåltid. Når de er inntatt, smelter mannlige og kvinnelige gametocytter sammen for å danne en zygote som utvikler seg gjennom et ookinete-stadium til en oocyste som kan oppdages på mygg-mellomtarmen innen en uke etter fôring. Oocysten vil sprekke og det frigjøres sporozoitter som migrerer til myggens spyttkjertler. Når spyttkjertlene er infisert med sporozoitter, er myggen i stand til å infisere nye mennesker.

2.2 MALARIABEHANDLING MED ARTEMISININ KOMBINASJONSTERAPI (ACT) Nøyaktig diagnose etterfulgt av rask og effektiv behandling er ryggraden i ethvert malariakontrollprogram. Imidlertid har malariabehandling stått overfor store utfordringer de siste årene. En rekke rimelige antimalariamedisiner har blitt brukt for å kurere malaria siden 1940-tallet: disse inkluderer klorokin (CQ), sulfadoksin-pyrimetamin (SP; Fansidar®), meflokin, amodiakin (AQ) og kinin. Fremveksten og spredningen av resistens mot disse vanlig brukte stoffene har i stor grad vært ansvarlig for forverringen av malariasituasjonen som er observert de siste årene.

Over hele det afrikanske kontinentet har retningslinjer nylig blitt endret. Verdens helseorganisasjon (WHO) anbefaler for falciparum malaria bruk av kombinasjonsterapier, fortrinnsvis de som inneholder artemisininderivater (ACTs - artemisinin-baserte kombinasjonsterapier). Artemisinin-derivater, f.eks. artesunat, artemether og dihydroartemisinin, som er ekstremt potente antimalariamidler, er ideelle partnere i kombinasjon med andre antimalariamidler. ACT-er har tre påviselige fordeler i forhold til konvensjonell terapi, i) de er effektive ved behandling av malariapasienter, ii) reduserer betydelig gametocyttcarriaga etter behandling og iii) "beskytter" partnermedikamentet fra å velge resistente parasitter.

I Tanzania har både CQ og SP mistet klinisk effekt. CQ ble erstattet av SP i 2001 og i 2006 ble SP offisielt erstattet av Artemether-Lumefantrine (AL: Coartem®). Policyendringen til det artemisininbaserte legemidlet AL er i tråd med WHOs anbefalinger om å gå over til ACT som førstelinjebehandling mot malaria.

2.3 RESISTANTE PARASITTER, OVERFØRING OG HANDLING AV MALARIA Parasittresistens mot SP har genetisk bakgrunn i mutasjoner i parasitten dihydrofolat reduktase (dhfr) og dihydropteroat syntetase (dhps) gener. Enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP) i disse genene er assosiert med klinisk behandlingssvikt. Det er nå også akkumulerende bevis på at disse mutante parasittstammene også har en overføringsfordel sammenlignet med villtypeparasitter. Gametocytttransport er høyere for parasitt med mutasjoner i dhfr- og dhps-genene, selv om parasitter er vellykket fjernet på grunn av lengre parasitt-klareringstid. Viktigere er at disse mutante parasittene også er mer smittsomme for mygg. Dette er bekymringsfulle funn som kan forklare den raske spredningen av parasittresistens i befolkningen. Funnene indikerer også at gametocytter kan brukes som et tidlig varslingssystem for å indikere utvikling av parasittresistens: parasittstammer som produserer de fleste gametocytter har sannsynligvis redusert følsomhet for stoffet.

Så langt har ACT vist seg å være et effektivt verktøy for å redusere overføringen av malaria til mygg. Sammenlignet med monoterapi med SP, reduserer ACT gametocyttprevalens og -densitet etter behandling. Dette betyr en reduksjon i malariaoverføring etter behandling. Sammenlignet med monoterapi er færre individer smittet med mygg etter ACT-behandling og gjennomsnittlig antall infiserte mygg og oocystbelastningen hos mygg er redusert. Viktigere, ACT forhindrer ikke overføring av malaria fullstendig, men kan motvirke overføring av mutante parasittstammer.

2.4 ACT RESISTANCE Det er en genuin frykt for at motstand mot ACTs kan utvikles. Selv om det ikke er noen direkte bevis for fullstendig klinisk behandlingssvikt av artemisininderivater, er det noen bekymringsfulle funn som tyder på redusert mottakelighet av parasittisolater for ACTs. En økt resistens av parasittisolater mot forskjellige artemisininderivater ble observert in vitro for P. falciparum feltisolater fra Kambodsja, Fransk Guyana og Senegal. Denne motstanden var assosiert med SNP-er ved kodon S769N i ATPase6-lokuset til P. falciparum. I tillegg kan lumefantrine-komponenten av AL utøve et selektivt trykk for parasitter med en mutasjon i parasitten multi-medikamentresistens 1-genet (Pfmdr1). Generelt er det frykt for at det kan være et utvalg for artemisinin-partnermedikamentene. Selv om ACT-er tydelig gir håpefulle resultater, er det ennå ikke klart hvilken kombinasjon av legemidler som gir de beste resultatene, spesielt i lys av mulig artemisininresistens18. Nylig ble kombinasjonen av dihydroartemisinin-piperakin (DP) funnet å være overlegen AL når det gjelder å redusere risikoen for tilbakevendende parasitemi og gametocytemi etter behandling.

Basert på funnet at SP-resistente parasittstammer viser en høyere gametocyttproduksjon under medikamenttrykk, antar vi at gametocytemi etter behandling kan brukes til å screene for parasitter som mest sannsynlig har redusert mottakelighet for ACT.

2. BEGRUNDELSE Studier om utvikling av resistens mot ACT og spredning av ACT-resistente parasittstammer i befolkningen er ekstremt relevante i et folkehelseperspektiv. Hvis resistens mot artemeter-lumefantrin eller andre ACT-er utvikles, vil det ikke være noe alternativt medikament tilgjengelig for førstelinjebehandling. Identifiseringen av prediktive markører for ACT-resistens vil være av stor verdi for beskyttelsen av ACT. Studier på malariaoverføring etter ACT er av stor betydning for å identifisere de mutasjonene som til slutt kan forårsake ACT-resistens.

Den nåværende studien bestemmer effekten av to forskjellige ACT-er med et spesifikt fokus på å oppdage markører for resistens eller redusert mottakelighet av parasitter for ACT-er og overføringspotensialet til mutante parasitter.