Eficácia do tratamento e transmissão da malária após terapia combinada de artemisinina (TRANSACT) (TRANSACT)

2.1 MALÁRIA E SUA TRANSMISSÃO AOS MOSQUITOS A malária é a doença parasitária mais importante do mundo. Aproximadamente um quarto da população mundial corre o risco de contrair a doença e, todos os anos, mais de 2 milhões de pessoas, principalmente crianças pequenas na África subsaariana, morrem de malária. A malária é causada por parasitas unicelulares (protozoários) do gênero Plasmodium. Quatro espécies podem causar doenças humanas: P. falciparum, P. vivax, P. ovale e P. malariae. Os parasitas são transmitidos entre humanos pela picada de um mosquito fêmea infectado (Anopheles). Dentro do corpo humano, os parasitas da malária se multiplicam rapidamente nas células do fígado. Após aproximadamente seis dias, os parasitas deixam esse órgão e posteriormente infectam os glóbulos vermelhos (hemácias). Uma próxima onda de replicação do Plasmodium ocorre nos eritrócitos, então os glóbulos vermelhos estouram, seguidos pela infecção de novos glóbulos vermelhos pelos parasitas. Uma vez que esta parte do ciclo de vida da malária envolve replicação assexuada, os parasitas nesta fase são referidos como parasitas assexuados. Uma pequena fração desses parasitas assexuados se desenvolve em parasitas de estágio sexual (gametócitos). Os parasitas assexuados são responsáveis ​​pela morbidade e mortalidade da malária, enquanto os gametócitos asseguram a transmissão do parasita de humanos para mosquitos. A transmissão da malária ocorre quando gametócitos maduros são ingeridos por mosquitos que estão se alimentando de sangue. Uma vez ingeridos, os gametócitos masculinos e femininos se fundem para formar um zigoto que se desenvolve através de um estágio oocineto em um oocisto que pode ser detectado no intestino médio do mosquito dentro de uma semana após a alimentação. O oocisto vai estourar e são liberados esporozoítos que migram para as glândulas salivares do mosquito. Uma vez que as glândulas salivares são infectadas com esporozoítos, o mosquito é capaz de infectar novos seres humanos.

2.2 TRATAMENTO DA MALÁRIA COM A TERAPIA DE COMBINAÇÃO DE ARTEMISININA (ACT) O diagnóstico preciso seguido de tratamento imediato e eficaz é a espinha dorsal de qualquer programa de controle da malária. No entanto, o tratamento da malária tem enfrentado enormes desafios nos últimos anos. Vários medicamentos antimaláricos acessíveis têm sido usados ​​para curar a malária desde a década de 1940: incluem cloroquina (CQ), sulfadoxina-pirimetamina (SP; Fansidar®), mefloquina, amodiaquina (AQ) e quinino. A emergência e disseminação da resistência a esses medicamentos comumente usados ​​tem sido o grande responsável pelo agravamento da situação da malária observada nos últimos anos.

Em todo o continente africano, as diretrizes foram alteradas recentemente. A Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda para a malária falciparum o uso de terapias combinadas, preferencialmente aquelas contendo derivados de artemisinina (ACTs - terapias combinadas à base de artemisinina). Derivados de artemisinina, e. artesunato, arteméter e diidroartemisinina, sendo agentes antimaláricos extremamente potentes, são os parceiros ideais em combinações com outros antimaláricos. Os ACTs têm três vantagens demonstráveis ​​sobre a terapia convencional: i) são eficazes no tratamento de pacientes com malária, ii) reduzem substancialmente a carriaga de gametócito pós-tratamento e iii) "protegem" o medicamento parceiro de selecionar parasitas resistentes.

Na Tanzânia, tanto CQ quanto SP perderam eficácia clínica. CQ foi substituído por SP em 2001 e no ano de 2006, SP foi oficialmente substituído por Artemeter-Lumefantrine (AL: Coartem®). A mudança de política para o medicamento à base de artemisinina AL está de acordo com as recomendações da OMS para mudar para ACT como tratamento antimalárico de primeira linha.

2.3 PARASITAS RESISTENTES, TRANSMISSÃO DA MALÁRIA E ACT A resistência dos parasitas contra SP tem um background genético em mutações nos genes da dihidrofolato redutase (dhfr) e dihidropteroato sintetase (dhps) do parasita. Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) nesses genes estão associados à falha do tratamento clínico. Agora também há evidências acumuladas de que essas cepas de parasitas mutantes também têm uma vantagem de transmissão em comparação com parasitas de tipo selvagem. O transporte de gametócitos é maior para parasitas com mutações nos genes dhfr e dhps, mesmo que os parasitas sejam eliminados com sucesso devido a um tempo mais longo de eliminação do parasita. É importante ressaltar que esses parasitas mutantes também são mais infecciosos para os mosquitos. São achados preocupantes que podem explicar a rápida disseminação da resistência do parasita na população. As descobertas também indicam que os gametócitos podem ser usados ​​como um sistema de alerta precoce para indicar o desenvolvimento de resistência do parasita: cepas de parasitas que produzem a maioria dos gametócitos provavelmente têm uma suscetibilidade reduzida à droga.

Até agora, o ACT provou ser uma ferramenta eficiente para reduzir a transmissão da malária aos mosquitos. Em comparação com a monoterapia com SP, a ACT reduz a prevalência e a densidade de gametócito pós-tratamento. Isso se traduz em uma redução na transmissão da malária pós-tratamento. Em comparação com a monoterapia, menos indivíduos são infecciosos para os mosquitos após o tratamento com ACT e o número médio de mosquitos infectados e a carga de oocistos nos mosquitos são reduzidos. É importante ressaltar que o ACT não impede completamente a transmissão da malária, mas pode neutralizar a transmissão de cepas mutantes do parasita.

2.4 RESISTÊNCIA AO ACT Existe um medo genuíno de que se desenvolva resistência contra ACTs. Embora não haja evidência direta de falha total do tratamento clínico de derivados de artemisinina, existem alguns achados preocupantes que sugerem uma suscetibilidade reduzida de isolados de parasitas para ACTs. Um aumento da resistência de isolados de parasitas a diferentes derivados de artemisinina foi observado in vitro para isolados de campo de P. falciparum do Camboja, Guiana Francesa e Senegal. Essa resistência foi associada a SNPs no códon S769N do locus ATPase6 de P. falciparum. Além disso, o componente lumefantrina de AL pode exercer uma pressão seletiva para parasitas com uma mutação no gene 1 de resistência a múltiplas drogas do parasita (Pfmdr1). Em geral, teme-se que possa haver uma seleção para as drogas parceiras da artemisinina. Embora os ACTs estejam claramente dando resultados esperançosos, ainda não está claro qual combinação de drogas fornece os melhores resultados, especialmente à luz da possível resistência à artemisinina18. Recentemente, verificou-se que a combinação de dihidroartemisinina-piperaquina (DP) é superior à AL na redução do risco de parasitemia recorrente e gametocitemia pós-tratamento.

Com base na constatação de que as cepas de parasitas resistentes a SP exibem uma maior produção de gametócitos sob pressão de drogas, hipotetizamos que a gametocitemia após o tratamento pode ser usada para rastrear parasitas com maior probabilidade de ter uma suscetibilidade reduzida a ACT.

2. JUSTIFICATIVA Estudos sobre o desenvolvimento de resistência ao ACT e a disseminação de cepas parasitárias resistentes ao ACT na população são de extrema relevância do ponto de vista da saúde pública. Se a resistência contra artemeter-lumefantrina ou outros ACTs se desenvolver, não haverá medicamento alternativo disponível para tratamento de primeira linha. A identificação de marcadores preditivos de resistência ao ACT será de grande valia para a proteção do ACT. Os estudos sobre a transmissão da malária após o ACT são de grande importância para identificar as mutações que eventualmente podem causar resistência ao ACT.

O estudo atual determina a eficácia de dois ACTs diferentes com foco específico na detecção de marcadores de resistência ou suscetibilidade reduzida de parasitas a ACTs e o potencial de transmissão de parasitas mutantes.