Behandlingseffekt och malariaöverföring efter kombinationsterapi med artemisinin (TRANSACT) (TRANSACT)

2.1 MALARIA OCH DESS ÖVERFÖRING TILL MYGGAR Malaria är den viktigaste parasitsjukdomen i världen. Ungefär en fjärdedel av världens befolkning löper risk att drabbas av sjukdomen och varje år dör mer än 2 miljoner människor, främst små barn i Afrika söder om Sahara, i malaria. Malaria orsakas av encelliga (protozoiska) parasiter av släktet Plasmodium. Fyra arter kan orsaka sjukdomar hos människor: P. falciparum, P. vivax, P. ovale och P. malariae. Parasiterna överförs mellan människor genom bett av en infekterad mygghona (Anopheles). Inuti människokroppen förökar sig malariaparasiterna snabbt i levercellerna. Efter cirka sex dagar lämnar parasiter detta organ och infekterar därefter röda blodkroppar (erytrocyter). En nästa våg av Plasmodium-replikation äger rum i erytrocyterna, sedan spricker de röda blodkropparna, följt av infektion av nya röda blodkroppar av parasiterna. Eftersom denna del av malarialivscykeln involverar asexuell replikering, kallas parasiter i denna fas som asexuella parasiter. En liten del av dessa asexuella parasiter utvecklas till sexuella parasiter (gametocyter). Asexuella parasiter är ansvariga för malariasjuklighet och mortalitet, medan gametocyter säkerställer överföring av parasiten från människor till myggor. Malariaöverföring sker när mogna gametocyter intas av myggor som tar en blodmåltid. När de har intagits smälter manliga och kvinnliga gametocyter samman för att bilda en zygot som utvecklas genom ett ookinetestadium till en oocysta som kan detekteras på myggans mitttarm inom en vecka efter utfodring. Oocystan spricker och sporozoiter frigörs som vandrar till myggans spottkörtlar. När spottkörtlarna väl är infekterade med sporozoiter kan myggan infektera nya människor.

2.2 MALARIABEHANDLING MED ARTEMISININ KOMBINATIONSTERAPI (ACT) Exakt diagnos följt av snabb och effektiv behandling är ryggraden i alla malariakontrollprogram. Men malariabehandling har stått inför stora utmaningar de senaste åren. Ett antal prisvärda läkemedel mot malaria har använts för att bota malaria sedan 1940-talet: dessa inkluderar klorokin (CQ), sulfadoxin-pyrimetamin (SP; Fansidar®), meflokin, amodiakin (AQ) och kinin. Uppkomsten och spridningen av resistens mot dessa vanligt använda läkemedel har till stor del varit ansvarig för den förvärrade malariasituationen som observerats under de senaste åren.

Över hela den afrikanska kontinenten har riktlinjer nyligen ändrats. Världshälsoorganisationen (WHO) rekommenderar för falciparummalaria användning av kombinationsterapier, helst sådana som innehåller artemisininderivat (ACTs - artemisinin-baserade kombinationsterapier). Artemisininderivat, t.ex. artesunat, artemeter och dihydroartemisinin, som är extremt potenta antimalariamedel, är idealiska partner i kombination med andra antimalariamedel. ACTs har tre påvisbara fördelar jämfört med konventionell terapi, i) de är effektiva vid behandling av malariapatienter, ii) reducerar avsevärt gametocytcarriaga efter behandling och iii) "skyddar" partnerläkemedlet från att välja resistenta parasiter.

I Tanzania har både CQ och SP förlorat klinisk effekt. CQ ersattes av SP 2001 och år 2006 ersattes SP officiellt av Artemether-Lumefantrine (AL: Coartem®). Policyändringen till det artemisininbaserade läkemedlet AL är i linje med WHO:s rekommendationer att övergå till ACT som första linjens antimalariabehandling.

2.3 RESISTANTA PARASITER, TRANSMISSION OCH VERKNING AV MALARIA Parasitresistens mot SP har en genetisk bakgrund i mutationer i generna för parasiten dihydrofolatreduktas (dhfr) och dihydropteroatsyntetas (dhps). Enkelnukleotidpolymorfismer (SNP) i dessa gener är associerade med klinisk behandlingsmisslyckande. Det finns nu också ackumulerande bevis för att dessa mutanta parasitstammar också har en överföringsfördel jämfört med vildtypparasiter. Gametocyttransport är högre för parasiter med mutationer i dhfr- och dhps-generna, även om parasiter rensas framgångsrikt på grund av en längre parasitrensningstid. Viktigt är att dessa muterade parasiter också är mer smittsamma för myggor. Det är oroande fynd som kan förklara den snabba spridningen av parasitresistens i befolkningen. Fynden indikerar också att gametocyter kan användas som ett tidigt varningssystem för att indikera utveckling av parasitresistens: parasitstammar som producerar de flesta gametocyter har sannolikt en minskad känslighet för läkemedlet.

Hittills har ACT visat sig vara ett effektivt verktyg för att minska överföringen av malaria till myggor. Jämfört med monoterapi med SP minskar ACT efter behandling gametocytprevalens och -densitet. Detta leder till en minskning av överföringen av malaria efter behandling. Jämfört med monoterapi är färre individer smittsamma av myggor efter ACT-behandling och det genomsnittliga antalet infekterade myggor och oocystbördan hos myggor minskar. Viktigt är att ACT inte helt förhindrar överföring av malaria men kan motverka överföringen av muterade parasitstammar.

2.4 ACT RESISTANCE Det finns en genuin rädsla för att motstånd mot ACTs kan utvecklas. Även om det inte finns några direkta bevis för fullständigt misslyckad klinisk behandling av artemisininderivat, finns det några oroande fynd som tyder på en minskad känslighet hos parasitisolat för ACTs. En ökad resistens hos parasitisolat mot olika artemisininderivat observerades in vitro för P. falciparum-fältisolat från Kambodja, Franska Guyana och Senegal. Denna resistens var associerad med SNP vid kodon S769N i ATPase6-lokuset hos P. falciparum. Dessutom kan lumefantrinkomponenten i AL utöva ett selektivt tryck för parasiter med en mutation i genen för parasiten multiläkemedelsresistens 1 (Pfmdr1). Generellt finns det en rädsla för att det kan finnas ett urval för artemisinin-partnerläkemedlen. Även om ACTs helt klart ger hoppfulla resultat, är det ännu inte uppenbart vilken kombination av läkemedel som ger bäst resultat, särskilt i ljuset av eventuell artemisininresistens18. Nyligen har kombinationen av dihydroartemisinin-piperakin (DP) visat sig vara överlägsen AL när det gäller att minska risken för återkommande parasitemi och gametocytemi efter behandling.

Baserat på upptäckten att SP-resistenta parasitstammar uppvisar en högre gametocytproduktion under läkemedelstryck, antar vi att gametocytemi efter behandling kan användas för att screena för parasiter som med största sannolikhet har en minskad känslighet för ACT.

2. MOTIVERING Studier om utveckling av resistens mot ACT och spridning av ACT-resistenta parasitstammar i befolkningen är ytterst relevanta ur ett folkhälsoperspektiv. Om resistens mot artemeter-lumefantrin eller andra ACT utvecklas, kommer det inte att finnas något alternativt läkemedel tillgängligt för förstahandsbehandling. Identifieringen av prediktiva markörer för ACT-resistens kommer att vara av stort värde för skyddet av ACT. Studier av malariaöverföring efter ACT är av stor betydelse för att identifiera de mutationer som så småningom kan orsaka ACT-resistens.

Den aktuella studien bestämmer effekten av två olika ACTs med ett specifikt fokus på att upptäcka markörer för resistens eller minskad känslighet hos parasiter för ACT och överföringspotentialen hos mutanta parasiter.