Behandlingseffektivitet og malariatransmission efter artemisininkombinationsterapi (TRANSACT) (TRANSACT)

2.1 MALARIA OG DENS OVERFØRSEL TIL MYG Malaria er den vigtigste parasitsygdom i verden. Cirka en fjerdedel af verdens befolkning er i risiko for at pådrage sig sygdommen, og hvert år dør mere end 2 millioner mennesker, primært små børn i Afrika syd for Sahara, af malaria. Malaria er forårsaget af enkeltcellede (protozoiske) parasitter af slægten Plasmodium. Fire arter kan forårsage sygdomme hos mennesker: P. falciparum, P. vivax, P. ovale og P. malariae. Parasitterne overføres mellem mennesker ved bid af en inficeret hunmyg (Anopheles). Inde i menneskekroppen formerer malariaparasitterne sig hurtigt i levercellerne. Efter cirka seks dage forlader parasitter dette organ og inficerer efterfølgende røde blodlegemer (erythrocytter). En næste bølge af Plasmodium-replikation finder sted i erytrocytterne, hvorefter de røde blodlegemer brister, efterfulgt af infektion af nye røde blodlegemer af parasitterne. Da denne del af malarialivscyklussen involverer aseksuel replikation, omtales parasitter i denne fase som aseksuelle parasitter. En lille del af disse aseksuelle parasitter udvikler sig til seksuelle parasitter (gametocytter). Aseksuelle parasitter er ansvarlige for malariasygelighed og -dødelighed, mens gametocytter sikrer overførsel af parasitten fra mennesker til myg. Overførsel af malaria finder sted, når modne gametocytter indtages af myg, der indtager et blodmåltid. Når de er indtaget, smelter mandlige og kvindelige gametocytter sammen og danner en zygote, der udvikler sig gennem et ookinete-stadium til en oocyste, der kan påvises på myg-midtarmen inden for en uge efter fodring. Oocysten vil briste, og der frigives sporozoitter, som vandrer til myggenes spytkirtler. Når først spytkirtlerne er inficeret med sporozoitter, er myggen i stand til at inficere nye mennesker.

2.2 MALARIABEHANDLING MED ARTEMISININ KOMBINATIONSTERAPI (ACT) Nøjagtig diagnose efterfulgt af hurtig og effektiv behandling er rygraden i ethvert malariakontrolprogram. Malariabehandling har dog stået over for store udfordringer i de senere år. En række overkommelige antimalariamidler er blevet brugt til at helbrede malaria siden 1940'erne: disse omfatter chloroquin (CQ), sulfadoxin-pyrimethamin (SP; Fansidar®), mefloquin, amodiaquin (AQ) og kinin. Fremkomsten og spredningen af ​​resistens over for disse almindeligt anvendte lægemidler har i høj grad været skyld i den forværring af malariasituationen, der er observeret i de seneste par år.

På tværs af det afrikanske kontinent er retningslinjerne for nylig blevet ændret. Verdenssundhedsorganisationen (WHO) anbefaler til falciparum-malaria brug af kombinationsterapier, fortrinsvis dem, der indeholder artemisininderivater (ACTs - artemisinin-baserede kombinationsterapier). Artemisinin-derivater, f.eks. artesunate, artemether og dihydroartemisinin, som er ekstremt potente antimalariamidler, er de ideelle partnere i kombination med andre antimalariamidler. ACT'er har tre påviselige fordele i forhold til konventionel terapi, i) de er effektive til behandling af malariapatienter, ii) reducerer efterbehandling gametocytcarriaga væsentligt og iii) "beskytter" partnerlægemidlet mod udvælgelse af resistente parasitter.

I Tanzania har både CQ og SP mistet klinisk effekt. CQ blev erstattet af SP i 2001 og i år 2006 blev SP officielt erstattet af Artemether-Lumefantrine (AL: Coartem®). Politikændringen til det artemisinin-baserede lægemiddel AL er i overensstemmelse med WHO's anbefalinger om at skifte til ACT som førstelinjebehandling mod malaria.

2.3 RESISTANTE PARASITTER, TRANSMISSION OG VIRKNING AF MALARIA Parasitresistens mod SP har en genetisk baggrund i mutationer i parasitten dihydrofolatreduktase (dhfr) og dihydropteroatsyntetase (dhps) gener. Enkeltnukleotidpolymorfier (SNP'er) i disse gener er forbundet med klinisk behandlingssvigt. Der er nu også akkumulerende beviser for, at disse mutante parasitstammer også har en transmissionsfordel sammenlignet med vildtypeparasitter. Gametocyttransport er højere for parasitter med mutationer i dhfr- og dhps-generne, selvom parasitter ryddes med succes på grund af en længere parasit-clearance-tid. Det er vigtigt, at disse mutante parasitter også er mere smitsomme for myg. Det er bekymrende fund, der kan forklare den hurtige spredning af parasitresistens i befolkningen. Resultaterne indikerer også, at gametocytter kan bruges som et tidligt advarselssystem til at indikere udviklingen af ​​parasitresistens: parasitstammer, der producerer de fleste gametocytter, har sandsynligvis en reduceret modtagelighed for lægemidlet.

Indtil videre har ACT vist sig at være et effektivt værktøj til at reducere overførslen af ​​malaria til myg. Sammenlignet med monoterapi med SP reducerer ACT efterbehandling gametocytprævalens og tæthed. Dette udmønter sig i en reduktion af malariatransmission efter behandling. Sammenlignet med monoterapi er færre personer smittede over for myg efter ACT-behandling, og det gennemsnitlige antal inficerede myg og oocystbyrden hos myg er reduceret. Det er vigtigt, at ACT ikke fuldstændig forhindrer malariatransmission, men kan modvirke transmissionen af ​​mutante parasitstammer.

2.4 ACT RESISTANCE Der er en ægte frygt for, at modstand mod ACTs kan udvikle sig. Selvom der ikke er nogen direkte beviser for fuldstændig klinisk behandlingssvigt af artemisininderivater, er der nogle bekymrende fund, der tyder på en reduceret modtagelighed af parasitisolater for ACT'er. En øget resistens af parasitisolater over for forskellige artemisininderivater blev observeret in vitro for P. falciparum feltisolater fra Cambodja, Fransk Guyana og Senegal. Denne resistens var forbundet med SNP'er ved codon S769N af ATPase6-locuset af P. falciparum. Derudover kan lumefantrin-komponenten af ​​AL udøve et selektivt tryk for parasitter med en mutation i parasitten multilægemiddelresistens 1-genet (Pfmdr1). Generelt er der frygt for, at der kan være et udvalg til artemisinin-partnerlægemidlerne. Selvom ACT'er tydeligvis giver håbefulde resultater, er det endnu ikke klart, hvilken kombination af lægemidler der giver de bedste resultater, især i lyset af mulig artemisininresistens18. For nylig blev kombinationen af ​​dihydroartemisinin-piperaquin (DP) fundet at være AL overlegen med hensyn til at reducere risikoen for tilbagevendende parasitæmi og efterbehandling gametocytæmi.

Baseret på opdagelsen af, at SP-resistente parasitstammer udviser en højere gametocytproduktion under lægemiddeltryk, antager vi, at gametocytæmi efter behandling kan bruges til at screene for parasitter, der med størst sandsynlighed har en reduceret modtagelighed for ACT.

2. BEGRUNDELSE Undersøgelser af udviklingen af ​​resistens over for ACT og spredningen af ​​ACT-resistente parasitstammer i befolkningen er yderst relevante ud fra et folkesundhedsperspektiv. Hvis der udvikles resistens mod artemether-lumefantrin eller andre ACT'er, vil der ikke være noget alternativt lægemiddel tilgængeligt til førstelinjebehandling. Identifikationen af ​​prædiktive markører for ACT-resistens vil være af stor værdi for beskyttelsen af ​​ACT. Undersøgelser af malariatransmission efter ACT er af stor betydning for at identificere de mutationer, der i sidste ende kan forårsage ACT-resistens.

Den nuværende undersøgelse bestemmer effektiviteten af ​​to forskellige ACT'er med et specifikt fokus på at påvise markører for resistens eller reduceret modtagelighed af parasitter over for ACT'er og mutantparasitters transmissionspotentiale.