Účinnost léčby a přenos malárie po kombinované terapii artemisininem (TRANSACT) (TRANSACT)

2.1 MALÁRIE A JEJÍ PŘENOS NA KOMÁRY Malárie je nejvýznamnější parazitární onemocnění na světě. Přibližně čtvrtina světové populace je ohrožena touto nemocí a každý rok zemřou na malárii více než 2 miliony lidí, zejména malých dětí v subsaharské Africe. Malárie je způsobena jednobuněčnými (protozoálními) parazity rodu Plasmodium. Čtyři druhy mohou způsobit onemocnění člověka: P. falciparum, P. vivax, P. ovale a P. malariae. Paraziti se mezi lidmi přenášejí kousnutím infikované samice komára (Anopheles). Uvnitř lidského těla se paraziti malárie rychle množí v jaterních buňkách. Přibližně po šesti dnech paraziti tento orgán opouštějí a následně infikují červené krvinky (erytrocyty). Další vlna replikace Plasmodium probíhá v erytrocytech, poté dojde k prasknutí červených krvinek a následné infekci nových červených krvinek parazity. Protože tato část životního cyklu malárie zahrnuje asexuální replikaci, parazité v této fázi se označují jako asexuální parazité. Malá část těchto asexuálních parazitů se vyvine v parazity sexuálního stadia (gametocyty). Asexuální parazité jsou zodpovědní za morbiditu a mortalitu malárie, zatímco gametocyty zajišťují přenos parazita z člověka na komáry. K přenosu malárie dochází, když jsou zralé gametocyty pozřeny komáry, kteří se živí krví. Po požití se samčí a samičí gametocyty sloučí a vytvoří zygotu, která se vyvine v ookinetovém stádiu do oocysty, kterou lze detekovat na středním střevě komára do jednoho týdne po krmení. Oocysta praskne a uvolní se sporozoity, které migrují do slinných žláz komárů. Jakmile jsou slinné žlázy infikovány sporozoity, je komár schopen infikovat nové lidské bytosti.

2.2 LÉČBA MALÁRIE KOMBINAČNÍ TERAPII ARTEMISININEM (ACT) Přesná diagnóza následovaná rychlou a účinnou léčbou je základem každého programu kontroly malárie. Léčba malárie však v posledních letech čelí obrovským problémům. Od 40. let 20. století se k léčbě malárie používá řada cenově dostupných antimalarických léků: mezi ně patří chlorochin (CQ), sulfadoxin-pyrimethamin (SP; Fansidar®), meflochin, amodiachin (AQ) a chinin. Vznik a šíření rezistence vůči těmto běžně používaným lékům je z velké části odpovědný za zhoršení malárie pozorované v posledních několika letech.

Na celém africkém kontinentu byly směrnice nedávno změněny. Světová zdravotnická organizace (WHO) doporučuje pro falciparum malárii použití kombinovaných terapií, nejlépe těch, které obsahují deriváty artemisininu (ACTs - artemisinin-based combination therapies). deriváty artemisininu, např. artesunát, artemether a dihydroartemisinin, které jsou extrémně silnými antimalariky, jsou ideálními partnery v kombinaci s jinými antimalariky. ACT mají tři prokazatelné výhody oproti konvenční terapii, i) jsou účinné při léčbě pacientů s malárií, ii) podstatně snižují kariagu gametocytů po léčbě a iii) „chrání“ partnerský lék před selekcí rezistentních parazitů.

V Tanzanii ztratily CQ i SP klinickou účinnost. CQ byl nahrazen SP v roce 2001 a v roce 2006 byl SP oficiálně nahrazen Artemether-Lumefantrinem (AL: Coartem®). Změna politiky týkající se léku AL na bázi artemisininu je v souladu s doporučeními WHO přejít na ACT jako antimalarickou léčbu první linie.

2.3 RESISTENTNÍ PARAZITOVÉ, PŘENOS A PŮSOBENÍ MALÁRIE Rezistence parazitů vůči SP má genetické pozadí v mutacích v genech parazitární dihydrofolátreduktázy (dhfr) a dihydropteroátsyntetázy (dhps). Jednonukleotidové polymorfismy (SNP) v těchto genech jsou spojeny se selháním klinické léčby. Nyní se také hromadí důkazy, že tyto mutantní kmeny parazitů mají také výhodu přenosu ve srovnání s parazity divokého typu. Přenos gametocytů je vyšší u parazita s mutacemi v genech dhfr a dhps, a to i v případě, že jsou paraziti úspěšně odstraněni v důsledku delší doby odstranění parazita. Důležité je, že tito mutantní parazité jsou také infekčnější pro komáry. To jsou znepokojivá zjištění, která mohou vysvětlit rychlé šíření rezistence parazitů v populaci. Zjištění také naznačují, že gametocyty mohou být použity jako systém včasného varování k indikaci vývoje rezistence parazitů: kmeny parazitů, které produkují většinu gametocytů, budou mít pravděpodobně sníženou citlivost na lék.

Dosud se ACT ukázal jako účinný nástroj ke snížení přenosu malárie na komáry. Ve srovnání s monoterapií SP snižuje ACT prevalenci a hustotu gametocytů po léčbě. To se projevuje snížením přenosu malárie po léčbě. Ve srovnání s monoterapií je po léčbě ACT méně jedinců infekčních pro komáry a průměrný počet infikovaných komárů a zátěž oocyst u komárů je snížena. Důležité je, že ACT zcela nezabrání přenosu malárie, ale může působit proti přenosu mutantních kmenů parazitů.

2.4 ODOLNOST PROTI ACT Existuje skutečná obava, že se může vyvinout rezistence vůči ACT. Ačkoli neexistují žádné přímé důkazy o úplném selhání klinické léčby deriváty artemisininu, existují některá znepokojivá zjištění naznačující sníženou citlivost izolátů parazitů na ACT. Zvýšená rezistence izolátů parazitů na různé deriváty artemisininu byla pozorována in vitro u polních izolátů P. falciparum z Kambodže, Francouzské Guyany a Senegalu. Tato rezistence byla spojena s SNP v kodonu S769N lokusu ATPázy6 P. falciparum. Kromě toho může lumefantrinová složka AL vyvíjet selektivní tlak na parazity s mutací v genu parazitární multirezistence 1 (Pfmdr1). Obecně existuje obava, že může existovat selekce pro partnerské léky artemisininu. Ačkoli ACT jasně dávají nadějné výsledky, zatím není zřejmé, která kombinace léků poskytuje nejlepší výsledky, zejména ve světle možné rezistence na artemisinin18. Nedávno bylo zjištěno, že kombinace dihydroartemisinin-piperaquin (DP) je lepší než AL ve snížení rizika rekurentní parazitémie a gametocytémie po léčbě.

Na základě zjištění, že kmeny parazitů rezistentních vůči SP vykazují vyšší produkci gametocytů pod tlakem léku, předpokládáme, že gametocytémii po léčbě lze použít ke screeningu parazitů, kteří mají s největší pravděpodobností sníženou vnímavost k ACT.

2. ODŮVODNĚNÍ Studie o vývoji rezistence vůči ACT a šíření kmenů parazitů rezistentních vůči ACT v populaci jsou mimořádně důležité z hlediska veřejného zdraví. Pokud se vyvine rezistence na artemether-lumefantrin nebo jiné ACT, nebude k dispozici žádný alternativní lék pro léčbu první linie. Identifikace prediktivních markerů rezistence na ACT bude mít velkou hodnotu pro ochranu ACT. Studie přenosu malárie po ACT mají velký význam při identifikaci těch mutací, které mohou nakonec způsobit rezistenci vůči ACT.

Současná studie stanovuje účinnost dvou různých ACT se specifickým zaměřením na detekci markerů rezistence nebo snížené citlivosti parazitů na ACT a přenosového potenciálu mutantních parazitů.