아르테미시닌 병용 요법(TRANSACT) 후 치료 효능 및 말라리아 TRANSmission (TRANSACT)

2.1 말라리아와 모기에 대한 전파 말라리아는 세계에서 가장 중요한 기생충 질병입니다. 세계 인구의 약 4분의 1이 말라리아에 걸릴 위험이 있으며, 매년 200만 명 이상이 주로 사하라 사막 이남 아프리카 지역의 어린 아이들로 인해 말라리아로 사망합니다. 말라리아는 Plasmodium 속의 단세포(원생동물) 기생충에 의해 발생합니다. 4가지 종(P. falciparum, P. vivax, P. ovale 및 P. malariae)이 인간 질병을 일으킬 수 있습니다. 이 기생충은 감염된 암컷 모기(Anopheles)에 물려 사람 간에 전염됩니다. 인체 내부에서 말라리아 기생충은 간 세포에서 빠르게 증식합니다. 약 6일이 지나면 기생충이 이 기관을 떠나 적혈구(적혈구)를 감염시킵니다. Plasmodium 복제의 다음 물결은 적혈구에서 일어나고 적혈구가 파열된 다음 기생충에 의해 새로운 적혈구가 감염됩니다. 말라리아 라이프 사이클의 이 부분은 무성 복제를 포함하기 때문에 이 단계의 기생충을 무성 기생충이라고 합니다. 이러한 무성 기생충 중 일부는 성기 기생충(배우자 세포)으로 발전합니다. 무성 기생충은 말라리아 이환율과 사망률의 원인이 되는 반면 gametocytes는 인간에서 모기로 기생충을 전염시킵니다. 말라리아 전파는 혈액 식사를 하는 모기가 성숙한 gametocytes를 섭취할 때 발생합니다. 일단 섭취되면 수컷과 암컷 gametocytes가 융합하여 ookinete 단계를 통해 먹이를 먹은 후 1주일 이내에 모기 중장에서 감지할 수 있는 난모낭으로 발전하는 접합체를 형성합니다. 난포낭이 터지고 포자소체가 방출되어 모기 침샘으로 이동합니다. 침샘이 포자소체에 감염되면 모기는 새로운 인간을 감염시킬 수 있습니다.

2.2 아르테미시닌 병용 요법(ACT)을 이용한 말라리아 치료 정확한 진단에 뒤이은 즉각적이고 효과적인 치료는 모든 말라리아 통제 프로그램의 중추입니다. 그러나 말라리아 치료는 최근 몇 년 동안 큰 도전에 직면해 있습니다. 1940년대부터 말라리아를 치료하기 위해 여러 저렴한 항말라리아제가 사용되었습니다. 여기에는 클로로퀸(CQ), 설파독신-피리메타민(SP; Fansidar®), 메플로퀸, 아모디아퀸(AQ) 및 퀴닌이 포함됩니다. 일반적으로 사용되는 이러한 약물에 대한 내성의 출현과 확산은 지난 몇 년 동안 관찰된 말라리아 상황의 악화에 크게 책임이 있습니다.

아프리카 대륙 전체에서 최근 지침이 변경되었습니다. 세계보건기구(WHO)는 열대열 말라리아에 병용 요법, 바람직하게는 아르테미시닌 파생물(ACTs - 아르테미시닌 기반 병용 요법)을 포함하는 요법의 사용을 권장합니다. 아르테미시닌 유도체, 예. 매우 강력한 항말라리아제인 artesunate, artemether 및 dihydroartemisinin은 다른 항말라리아제와 함께 이상적인 파트너입니다. ACT는 기존 요법에 비해 세 가지 입증 가능한 이점이 있습니다. i) 말라리아 환자 치료에 효과적이며, ii) 치료 후 gametocyte carriaga를 상당히 감소시키고, iii) 저항성 기생충을 선택하는 것으로부터 파트너 약물을 "보호"합니다.

탄자니아에서는 CQ와 SP 모두 임상적 효능을 상실했습니다. CQ는 2001년에 SP로 대체되었고 2006년에는 SP가 공식적으로 Artemether-Lumefantrine(AL: Coartem®)으로 대체되었습니다. 아르테미시닌 기반 약물 AL에 대한 정책 변경은 1차 항말라리아 치료제로 ACT로 전환하라는 WHO 권고와 일치합니다.

2.3 내성 기생충, 말라리아 전염 및 ACT SP에 대한 기생충 내성은 기생충 dihydrofolate reductase(dhfr) 및 dihydropteroate synthetase(dhps) 유전자의 돌연변이에 유전적 배경이 있습니다. 이러한 유전자의 단일 염기 다형성(SNP)은 임상 치료 실패와 관련이 있습니다. 이제 이러한 돌연변이 기생충 균주가 야생형 기생충에 비해 전송 이점이 있다는 증거도 축적되고 있습니다. 더 긴 기생충 제거 시간으로 인해 기생충이 성공적으로 제거되더라도 dhfr 및 dhps 유전자에 돌연변이가 있는 기생충의 경우 Gametocyte 운송이 더 높습니다. 중요한 것은 이러한 돌연변이 기생충이 모기에 더 감염력이 있다는 것입니다. 이것은 인구에서 기생충 저항성이 급속히 확산되는 것을 설명할 수 있는 걱정스러운 결과입니다. 연구 결과는 또한 gametocytes가 기생충 저항성의 발달을 나타내는 조기 경고 시스템으로 사용될 수 있음을 나타냅니다. 대부분의 gametocytes를 생성하는 기생충 계통은 약물에 대한 감수성이 감소할 가능성이 있습니다.

지금까지 ACT는 말라리아가 모기에게 전염되는 것을 줄이는 효율적인 도구임이 입증되었습니다. SP 단독 요법과 비교하여 ACT는 치료 후 gametocyte 유병률과 밀도를 감소시킵니다. 이것은 치료 후 말라리아 전파의 감소로 해석됩니다. 단일 요법에 비해 ACT 치료 후 모기에 감염되는 개체 수가 적고 감염된 모기의 평균 수와 모기의 난포낭 부담이 감소합니다. 중요한 것은 ACT가 말라리아 전파를 완전히 예방하지는 못하지만 돌연변이 기생충 균주의 전파를 막을 수 있다는 것입니다.

2.4 ACT 저항 ACT에 대한 저항이 발전할 수 있다는 진정한 두려움이 있습니다. 아르테미시닌 유도체의 본격적인 임상 치료 실패에 대한 직접적인 증거는 없지만 ACT에 대한 기생충 분리주의 감소된 감수성을 시사하는 몇 가지 걱정스러운 결과가 있습니다. 다른 아르테미시닌 유도체에 대한 기생충 분리주의 증가된 저항성은 캄보디아, 프랑스령 기아나 및 세네갈에서 P. falciparum 야외 분리주에 대해 시험관 내에서 관찰되었습니다. 이 저항성은 P. falciparum의 ATPase6 유전자좌의 코돈 S769N에 있는 SNP와 관련이 있습니다. 또한, AL의 루메판트린 성분은 기생충 다제내성 1 유전자(Pfmdr1)의 돌연변이가 있는 기생충에 대해 선택적 압력을 행사할 수 있습니다. 일반적으로 아르테미시닌 파트너 약물에 대한 선택이 있을 수 있다는 우려가 있습니다. ACT가 분명히 희망적인 결과를 제공하고 있지만, 특히 가능한 아르테미시닌 내성에 비추어 볼 때 어떤 약물 조합이 최상의 결과를 제공하는지 아직 명확하지 않습니다18. 최근에 dihydroartemisinin-piperaquine(DP)의 조합이 AL보다 재발성 기생충혈증 및 치료 후 gametocytocytaemia의 위험을 줄이는 데 더 우수한 것으로 밝혀졌습니다.

SP 저항성 기생충 균주가 약물 압력 하에서 더 높은 배우자 세포 생산을 나타낸다는 발견에 기초하여, 우리는 치료 후 배우자 세포혈증이 ACT에 대한 감수성이 감소할 가능성이 가장 높은 기생충을 선별하는 데 사용될 수 있다는 가설을 세웁니다.

2. 정당성 ACT에 대한 저항성 발달과 집단 내 ACT 저항성 기생충 변종의 확산에 대한 연구는 공중 보건 관점에서 매우 관련이 있습니다. 아르테메테르-루메판트린 또는 기타 ACT에 대한 내성이 발생하면 1차 치료에 사용할 수 있는 대체 약물이 없습니다. ACT 저항에 대한 예측 마커의 식별은 ACT 보호에 큰 가치가 있습니다. ACT 후 말라리아 전염에 대한 연구는 결국 ACT 저항성을 유발할 수 있는 돌연변이를 식별하는 데 매우 중요합니다.

현재 연구는 ACT에 대한 기생충의 저항성 또는 감소된 감수성과 돌연변이 기생충의 전염 가능성에 대한 마커를 감지하는 데 중점을 둔 두 가지 다른 ACT의 효능을 결정합니다.