Eficacia del tratamiento y TRANSmisión de la malaria después de la terapia combinada con artemisinina (TRANSACT) (TRANSACT)

2.1 LA MALARIA Y SU TRANSMISIÓN A LOS MOSQUITOS La malaria es la enfermedad parasitaria más importante del mundo. Aproximadamente una cuarta parte de la población mundial está en riesgo de contraer la enfermedad, y cada año más de 2 millones de personas, principalmente niños pequeños en el África subsahariana, mueren de malaria. La malaria es causada por parásitos unicelulares (protozoos) del género Plasmodium. Cuatro especies pueden causar enfermedades en humanos: P. falciparum, P. vivax, P. ovale y P. malariae. Los parásitos se transmiten entre humanos por la picadura de un mosquito hembra infectado (Anopheles). Dentro del cuerpo humano, los parásitos de la malaria se multiplican rápidamente en las células del hígado. Después de aproximadamente seis días, los parásitos abandonan este órgano y posteriormente infectan los glóbulos rojos (eritrocitos). Una siguiente ola de replicación de Plasmodium tiene lugar en los eritrocitos, luego los glóbulos rojos estallan, seguido de la infección de nuevos glóbulos rojos por parte de los parásitos. Dado que esta parte del ciclo de vida de la malaria implica la replicación asexual, los parásitos en esta fase se denominan parásitos asexuales. Una pequeña fracción de estos parásitos asexuales se convierte en parásitos en etapa sexual (gametocitos). Los parásitos asexuales son responsables de la morbilidad y mortalidad de la malaria, mientras que los gametocitos aseguran la transmisión del parásito de los humanos a los mosquitos. La transmisión de la malaria tiene lugar cuando los gametocitos maduros son ingeridos por mosquitos que se alimentan de sangre. Una vez ingeridos, los gametocitos masculinos y femeninos se fusionan para formar un cigoto que se desarrolla a través de una etapa de oocineto en un ooquiste que se puede detectar en el intestino medio del mosquito una semana después de la alimentación. El ooquiste se revienta y se liberan esporozoitos que migran a las glándulas salivales del mosquito. Una vez que las glándulas salivales están infectadas con esporozoítos, el mosquito es capaz de infectar a nuevos seres humanos.

2.2 TRATAMIENTO DEL PALUDISMO CON TERAPIA COMBINADA DE ARTEMISININA (ACT) El diagnóstico preciso seguido de un tratamiento rápido y eficaz es la columna vertebral de cualquier programa de control del paludismo. Sin embargo, el tratamiento de la malaria se ha enfrentado a enormes desafíos en los últimos años. Se han utilizado varios medicamentos antipalúdicos asequibles para curar la malaria desde la década de 1940: estos incluyen cloroquina (CQ), sulfadoxina-pirimetamina (SP; Fansidar®), mefloquina, amodiaquina (AQ) y quinina. La aparición y propagación de la resistencia a estos medicamentos de uso común ha sido en gran parte responsable del empeoramiento de la situación de la malaria observada en los últimos años.

En todo el continente africano, las pautas se han cambiado recientemente. La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda para la malaria falciparum el uso de terapias combinadas, preferiblemente aquellas que contienen derivados de la artemisinina (ACT, terapias combinadas basadas en artemisinina). Derivados de artemisinina, p. El artesunato, el arteméter y la dihidroartemisinina, al ser agentes antipalúdicos extremadamente potentes, son los socios ideales en combinación con otros antipalúdicos. Los ACT tienen tres ventajas demostrables sobre la terapia convencional, i) son eficaces en el tratamiento de pacientes con paludismo, ii) reducen sustancialmente la carriaga de gametocitos después del tratamiento y iii) "protegen" el fármaco asociado de la selección de parásitos resistentes.

En Tanzania, tanto CQ como SP han perdido eficacia clínica. CQ fue reemplazada por SP en 2001 y en el año 2006, SP fue reemplazada oficialmente por Artemether-Lumefantrine (AL: Coartem®). El cambio de política al medicamento AL basado en artemisinina está en línea con las recomendaciones de la OMS de cambiar a ACT como tratamiento antipalúdico de primera línea.

2.3 PARÁSITOS RESISTENTES, TRANSMISIÓN Y ACT DE LA MALARIA La resistencia de los parásitos contra SP tiene antecedentes genéticos en mutaciones en los genes del parásito dihidrofolato reductasa (dhfr) y dihidropteroato sintetasa (dhps). Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en estos genes están asociados con el fracaso del tratamiento clínico. Ahora también hay evidencia acumulada de que estas cepas de parásitos mutantes también tienen una ventaja de transmisión en comparación con los parásitos de tipo salvaje. El transporte de gametocitos es más alto para el parásito con mutaciones en los genes dhfr y dhps, incluso si los parásitos se eliminan con éxito debido a un tiempo de eliminación del parásito más prolongado. Es importante destacar que estos parásitos mutantes también son más infecciosos para los mosquitos. Estos son hallazgos preocupantes que pueden explicar la rápida propagación de la resistencia del parásito en la población. Los hallazgos también indican que los gametocitos pueden usarse como un sistema de alerta temprana para indicar el desarrollo de resistencia del parásito: es probable que las cepas de parásitos que producen la mayoría de los gametocitos tengan una susceptibilidad reducida a la droga.

Hasta el momento, ACT ha demostrado ser una herramienta eficaz para reducir la transmisión de la malaria a los mosquitos. En comparación con la monoterapia con SP, ACT reduce la densidad y la prevalencia de gametocitos después del tratamiento. Esto se traduce en una reducción de la transmisión de la malaria después del tratamiento. En comparación con la monoterapia, menos individuos son infecciosos para los mosquitos después del tratamiento con ACT y se reduce el número promedio de mosquitos infectados y la carga de ooquistes en los mosquitos. Es importante destacar que la ACT no previene por completo la transmisión de la malaria, pero puede contrarrestar la transmisión de cepas de parásitos mutantes.

2.4 RESISTENCIA A LOS ACT Existe un temor genuino de que se desarrolle una resistencia contra los ACT. Aunque no hay evidencia directa de un fracaso completo del tratamiento clínico con derivados de la artemisinina, hay algunos hallazgos preocupantes que sugieren una susceptibilidad reducida de los aislados de parásitos a los ACT. Se observó in vitro una mayor resistencia de los parásitos aislados a diferentes derivados de la artemisinina para los aislados de campo de P. falciparum de Camboya, la Guayana Francesa y Senegal. Esta resistencia se asoció con SNP en el codón S769N del locus ATPase6 de P. falciparum. Además, el componente de lumefantrina de AL puede ejercer una presión selectiva para los parásitos con una mutación en el gen 1 de resistencia a múltiples fármacos del parásito (Pfmdr1). En general, existe el temor de que pueda haber una selección de fármacos asociados con la artemisinina. Aunque los ACT claramente están dando resultados esperanzadores, aún no está claro qué combinación de fármacos proporciona los mejores resultados, especialmente a la luz de la posible resistencia a la artemisinina18. Recientemente, se descubrió que la combinación de dihidroartemisinina-piperaquina (DP) es superior a AL para reducir el riesgo de parasitemia recurrente y gametocitemia posterior al tratamiento.

Basándonos en el hallazgo de que las cepas de parásitos resistentes a SP exhiben una mayor producción de gametocitos bajo la presión del fármaco, planteamos la hipótesis de que la gametocitemia después del tratamiento se puede utilizar para detectar parásitos que probablemente tengan una susceptibilidad reducida a ACT.

2. JUSTIFICACIÓN Los estudios sobre el desarrollo de resistencia a ACT y la propagación de cepas de parásitos resistentes a ACT en la población son extremadamente relevantes desde una perspectiva de salud pública. Si se desarrolla resistencia contra arteméter-lumefantrina u otros ACT, no habrá ningún fármaco alternativo disponible para el tratamiento de primera línea. La identificación de marcadores predictivos de resistencia a ACT será de gran valor para la protección de ACT. Los estudios sobre la transmisión de la malaria después de la ACT son de gran importancia para identificar aquellas mutaciones que eventualmente pueden causar resistencia a la ACT.

El estudio actual determina la eficacia de dos ACT diferentes con un enfoque específico en la detección de marcadores de resistencia o susceptibilidad reducida de parásitos a ACT y el potencial de transmisión de parásitos mutantes.