Эффективность лечения и передача малярии после комбинированной терапии артемизинином (TRANSACT) (TRANSACT)

2.1 МАЛЯРИЯ И ЕЕ ПЕРЕДАЧА КОМАРАМ Малярия является самым опасным паразитарным заболеванием в мире. Приблизительно четверть населения земного шара подвержена риску заражения этой болезнью, и каждый год от малярии умирает более 2 миллионов человек, в основном дети раннего возраста в странах Африки к югу от Сахары. Малярию вызывают одноклеточные (протозойные) паразиты рода Plasmodium. Заболевания человека могут вызывать четыре вида: P. falciparum, P. vivax, P. ovale и P. malariae. Паразиты передаются от человека к человеку через укус инфицированной самки комара (Anopheles). В организме человека малярийные паразиты быстро размножаются в клетках печени. Примерно через шесть дней паразиты покидают этот орган и впоследствии заражают эритроциты (эритроциты). Следующая волна репликации плазмодиев происходит в эритроцитах, затем происходит разрыв эритроцитов с последующим заражением паразитами новых эритроцитов. Поскольку эта часть жизненного цикла малярии включает бесполое размножение, паразиты на этой фазе называются бесполыми паразитами. Небольшая часть этих бесполых паразитов развивается в паразитов половой стадии (гаметоциты). Бесполые паразиты ответственны за заболеваемость и смертность от малярии, а гаметоциты обеспечивают передачу паразита от человека к комару. Передача малярии происходит, когда зрелые гаметоциты попадают в организм комаров, питающихся кровью. После проглатывания мужские и женские гаметоциты сливаются, образуя зиготу, которая развивается на стадии оокинеты в ооцисту, которую можно обнаружить в средней кишке комара в течение одной недели после кормления. Ооциста лопается, и высвобождаются спорозоиты, которые мигрируют в слюнные железы комара. Как только слюнные железы заражены спорозоитами, комар способен заражать новых людей.

2.2 ЛЕЧЕНИЕ МАЛЯРИИ С ПОМОЩЬЮ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ АРТЕМИЗИНИНА (АКТ) Точная диагностика с последующим быстрым и эффективным лечением является основой любой программы борьбы с малярией. Однако в последние годы лечение малярии столкнулось с огромными проблемами. Ряд доступных противомалярийных препаратов используется для лечения малярии с 1940-х годов: они включают хлорохин (CQ), сульфадоксин-пириметамин (SP; Fansidar®), мефлохин, амодиахин (AQ) и хинин. Возникновение и распространение резистентности к этим широко используемым лекарствам в значительной степени стало причиной ухудшения ситуации с малярией, наблюдаемого в последние несколько лет.

Недавно на африканском континенте правила изменились. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует при малярии falciparum использовать комбинированную терапию, предпочтительно содержащую производные артемизинина (АКТ - комбинированная терапия на основе артемизинина). Производные артемизинина, например артесунат, артеметер и дигидроартемизинин, будучи чрезвычайно мощными противомалярийными средствами, являются идеальными партнерами в комбинациях с другими противомалярийными средствами. АКТ имеют три очевидных преимущества по сравнению с традиционной терапией: i) они эффективны при лечении больных малярией, ii) существенно уменьшают количество гаметоцитов после лечения и iii) «защищают» препарат-партнер от отбора резистентных паразитов.

В Танзании и CQ, и SP потеряли клиническую эффективность. CQ был заменен на SP в 2001 году, а в 2006 году SP был официально заменен на Artemether-Lumefantrine (AL: Coartem®). Изменение политики в отношении препарата AL на основе артемизинина соответствует рекомендациям ВОЗ по переходу на АКТ в качестве противомалярийного лечения первой линии.

2.3 УСТОЙЧИВЫЕ ПАРАЗИТЫ, ПЕРЕДАЧА МАЛЯРИИ И ДЕЙСТВИЕ Устойчивость паразита к SP имеет генетическую основу в мутациях в генах паразита дигидрофолатредуктазы (dhfr) и дигидроптероатсинтетазы (dhps). Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в этих генах связаны с неэффективностью клинического лечения. В настоящее время также накапливаются данные о том, что эти мутантные штаммы паразитов также имеют преимущество в передаче по сравнению с паразитами дикого типа. Носительство гаметоцитов выше для паразита с мутациями в генах dhfr и dhps, даже если паразиты успешно элиминированы из-за более длительного времени элиминации паразита. Важно отметить, что эти мутантные паразиты также более заразны для комаров. Это тревожные данные, которые могут объяснить быстрое распространение резистентности паразитов среди населения. Полученные данные также указывают на то, что гаметоциты могут использоваться в качестве системы раннего предупреждения, чтобы указать на развитие резистентности паразита: штаммы паразита, которые производят больше всего гаметоцитов, вероятно, имеют пониженную чувствительность к препарату.

До сих пор АСТ зарекомендовала себя как эффективный инструмент для снижения передачи малярии комарам. По сравнению с монотерапией СП, АКТ снижает распространенность и плотность гаметоцитов после лечения. Это приводит к снижению передачи малярии после лечения. По сравнению с монотерапией после лечения АКТ меньше людей заразны для комаров, а среднее число инфицированных комаров и количество ооцист у комаров снижается. Важно отметить, что АКТ не полностью предотвращает передачу малярии, но может противодействовать передаче мутантных штаммов паразитов.

2.4 СОПРОТИВЛЕНИЕ ВОЗДЕЙСТВИЮ Существует искреннее опасение, что может развиться устойчивость к действиям ACT. Хотя нет прямых доказательств полной клинической неэффективности лечения производными артемизинина, есть некоторые тревожные данные, свидетельствующие о сниженной восприимчивости изолятов паразитов к АКТ. Повышенная устойчивость изолятов паразитов к различным производным артемизинина наблюдалась in vitro для полевых изолятов P. falciparum из Камбоджи, Французской Гвианы и Сенегала. Эта устойчивость была связана с SNP в кодоне S769N локуса АТФазы 6 P. falciparum. Кроме того, лумефантрин, компонент AL, может оказывать селективное давление на паразитов с мутацией в гене 1 множественной лекарственной устойчивости (Pfmdr1). В целом есть опасения, что может быть проведен отбор препаратов-партнеров на основе артемизинина. Хотя АКТ явно дают обнадеживающие результаты, еще не очевидно, какая комбинация препаратов обеспечивает наилучшие результаты, особенно в свете возможной резистентности к артемизинину18. Недавно было обнаружено, что комбинация дигидроартемизинин-пиперахин (DP) превосходит AL в снижении риска рецидивирующей паразитемии и гаметоцитемии после лечения.

Основываясь на обнаружении того, что штаммы паразитов, устойчивые к SP, демонстрируют более высокую продукцию гаметоцитов под давлением лекарств, мы предполагаем, что гаметоцитемия после лечения может быть использована для скрининга паразитов, которые, скорее всего, будут иметь пониженную восприимчивость к ACT.

2. ОБОСНОВАНИЕ Исследования развития резистентности к АКТ и распространения устойчивых к АКТ штаммов паразитов в популяции чрезвычайно актуальны с точки зрения общественного здравоохранения. Если разовьется резистентность к артеметер-люмефантрину или другим АКТ, не будет альтернативного препарата для лечения первой линии. Идентификация прогностических маркеров резистентности к АКТ будет иметь большое значение для защиты от АКТ. Исследования передачи малярии после АКТ имеют большое значение для выявления тех мутаций, которые в конечном итоге могут вызвать резистентность к АКТ.

Текущее исследование определяет эффективность двух разных АКТ с особым акцентом на выявление маркеров устойчивости или сниженной восприимчивости паразитов к АКТ и потенциал передачи мутантных паразитов.