アルテミシニン併用療法（TRANSACT）後の治療効果とマラリア感染 (TRANSACT)

2.1 マラリアと蚊への伝播 マラリアは世界で最も重要な寄生虫病です。 世界人口の約 4 分の 1 がこの病気にかかるリスクにさらされており、サハラ以南のアフリカでは主に幼い子供を中心に毎年 200 万人以上がマラリアで死亡しています。 マラリアは、プラスモディウム属の単細胞（原虫）寄生虫によって引き起こされます。 ヒトの病気を引き起こす可能性があるのは、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、マラリア原虫の 4 種です。 この寄生虫は、感染した雌の蚊（ハマダラカ）に刺されることによって人間の間で伝染します。 人体の内部では、マラリア原虫は肝細胞内で急速に増殖します。 約 6 日後、寄生虫はこの臓器を離れ、その後赤血球 (赤血球) に感染します。 マラリア原虫の複製の次の波が赤血球内で起こり、次に赤血球が破裂し、続いて寄生虫による新しい赤血球の感染が続きます。 マラリアの生活環のこの部分には無性生殖が含まれるため、この段階の寄生虫は無性寄生虫と呼ばれます。 これらの無性寄生虫のごく一部は、有性段階寄生虫 (生殖母細胞) に成長します。 無性寄生虫はマラリアの罹患率と死亡率の原因ですが、生殖母細胞は人間から蚊への寄生虫の伝播を確実にします。 マラリアの伝播は、血を吸っている蚊によって成熟生殖母細胞が摂取されることで起こります。 摂取されると、雄と雌の生殖母細胞は結合して接合子を形成し、オーキネート段階を経てオーシストに成長します。オーシストは、摂食後 1 週間以内に蚊の中腸で検出できます。 オーシストが破裂し、スポロゾイトが放出され、蚊の唾液腺に移動します。 唾液腺がスポロゾイトに感染すると、蚊は新たな人間に感染する可能性があります。

2.2 アルテミシニン併用療法 (ACT) によるマラリア治療 正確な診断とそれに続く迅速かつ効果的な治療は、あらゆるマラリア対策プログラムの根幹です。 しかし、マラリア治療は近年大きな課題に直面しています。 1940 年代以来、手頃な価格の抗マラリア薬が数多くマラリアの治療に使用されてきました。これらには、クロロキン (CQ)、スルファドキシン ピリメタミン (SP; Fansidar®)、メフロキン、アモジアキン (AQ)、キニーネなどがあります。 これらの一般的に使用されている薬剤に対する耐性の出現と蔓延が、過去数年間に観察されたマラリア状況の悪化の主な原因となっています。

アフリカ大陸全体で最近ガイドラインが変更されました。 世界保健機関 (WHO) は、熱帯熱マラリアに対して併用療法、できればアルテミシニン誘導体を含む療法 (ACT - アルテミシニンベースの併用療法) の使用を推奨しています。 アルテミシニン誘導体、例えば アルテスネート、アルテムエーテル、ジヒドロアルテミシニンは非常に強力な抗マラリア薬であり、他の抗マラリア薬と組み合わせるのに理想的なパートナーです。 ACT には従来の治療法に比べて 3 つの明らかな利点があります。i) マラリア患者の治療に有効であり、ii) 治療後の生殖母細胞保菌を大幅に減少させ、iii) パートナー薬剤を耐性寄生虫の選択から「保護」します。

タンザニアでは、CQ と SP の両方が臨床的有効性を失いました。 CQ は 2001 年に SP に置き換えられ、2006 年に SP は正式に Artemether-Lumefantrine (AL: Coartem®) に置き換えられました。 アルテミシニンベースの薬剤ALへの政策変更は、第一選択の抗マラリア治療をACTに移行するというWHOの推奨に沿ったものである。

2.3 耐性寄生虫、マラリア伝播、およびマラリア原虫 SP に対する寄生虫の耐性には、寄生虫のジヒドロ葉酸還元酵素 (dhfr) およびジヒドロプテロ酸合成酵素 (dhps) 遺伝子の変異という遺伝的背景があります。 これらの遺伝子の一塩基多型 (SNP) は、臨床治療の失敗と関連しています。 現在、これらの変異型寄生虫株も野生型寄生虫と比較して伝染において有利であるという証拠が蓄積されている。 dhfr および dhps 遺伝子に変異がある寄生虫では、たとえ寄生虫の除去に成功したとしても、寄生虫の除去時間が長いため、生殖母細胞の保菌率が高くなります。 重要なのは、これらの変異型寄生虫は蚊に対する感染力も強いということです。 これらは、人口における寄生虫耐性の急速な広がりを説明する可能性のある憂慮すべき発見である。 この研究結果は、生殖母細胞が寄生虫の耐性の発達を示す早期警告システムとして使用される可能性があることも示している。生殖母細胞のほとんどを産生する寄生虫株は、薬剤に対する感受性が低下している可能性が高い。

これまでのところ、ACT はマラリアの蚊への伝播を減らす効果的なツールであることが証明されています。 SP による単独療法と比較して、ACT は治療後の生殖母細胞の有病率と密度を減少させます。 これは、治療後のマラリア伝播の減少につながります。 単独療法と比較して、ACT 治療後に蚊に感染する個体の数が減り、感染した蚊の平均数と蚊のオーシスト負荷が減少します。 重要なのは、ACT はマラリアの伝播を完全に防ぐわけではありませんが、変異した寄生虫株の伝播を阻止する可能性があることです。

2.4 ACT 耐性 ACT に対する耐性が発現するのではないかという真の恐怖があります。 アルテミシニン誘導体の本格的な臨床治療の失敗を示す直接的な証拠はないが、分離された寄生虫の ACT に対する感受性の低下を示唆する懸念すべき所見がいくつかある。 さまざまなアルテミシニン誘導体に対する寄生虫分離株の耐性の増加が、カンボジア、フランス領ギアナ、およびセネガルからの熱帯熱マラリア原虫野外分離株で in vitro で観察されました。 この耐性は、熱帯熱マラリア原虫の ATPase6 遺伝子座のコドン S769N の SNP と関連していました。 さらに、AL のルメファントリン成分は、寄生虫多剤耐性 1 遺伝子 (Pfmdr1) に変異を持つ寄生虫に対して選択圧を及ぼす可能性があります。 一般に、アルテミシニンのパートナー薬剤の選択が行われる可能性があるという懸念があります。 ACT は明らかに希望に満ちた結果をもたらしていますが、特にアルテミシニン耐性の可能性を考慮すると、どの薬剤の組み合わせが最良の結果をもたらすかはまだ明らかではありません 18。 最近、ジヒドロアルテミシニン - ピペラキン (DP) の組み合わせが、再発性寄生虫血症および治療後の配偶子血症のリスクを軽減する点で AL よりも優れていることが判明しました。

SP耐性寄生虫株は薬物圧力下でより高い生殖母細胞産生を示すという発見に基づいて、治療後の生殖母細胞血症を使用して、ACTに対する感受性が低下している可能性が最も高い寄生虫をスクリーニングできるという仮説を立てています。

2. 正当性 ACT に対する耐性の発現と集団内での ACT 耐性寄生虫株の蔓延に関する研究は、公衆衛生の観点から非常に重要です。 アルテメテル・ルメファントリンまたはその他の ACT に対する耐性が発生した場合、第一選択の治療に利用できる代替薬はなくなります。 ACT 耐性の予測マーカーの同定は、ACT の保護にとって非常に価値があります。 ACT後のマラリア伝播に関する研究は、最終的にACT耐性を引き起こす可能性のある変異を特定する上で非常に重要です。

現在の研究では、ACTに対する寄生虫の耐性または感受性の低下、および変異型寄生虫の伝播の可能性に関するマーカーの検出に特に焦点を当てて、2つの異なるACTの有効性を判定している。