A kezelés hatékonysága és a malária átvitele artemisinin kombinációs terápia (TRANSACT) után (TRANSACT)

2.1 MALÁRIA ÉS SZÚNÓKRA TERJEDÉSE A malária a világ legfontosabb parazitabetegsége. A világ népességének körülbelül egynegyedét fenyegeti a betegség megfertőződése, és évente több mint 2 millió ember, főként kisgyermekek halnak meg maláriában a Szaharától délre fekvő Afrikában. A maláriát a Plasmodium nemzetség egysejtű (protozoán) parazitái okozzák. Négy faj okozhat emberi betegségeket: P. falciparum, P. vivax, P. ovale és P. malariae. A paraziták egy fertőzött nőstény szúnyog (Anopheles) harapásával terjednek az emberek között. Az emberi testben a malária paraziták gyorsan szaporodnak a májsejtekben. Körülbelül hat nap elteltével a paraziták elhagyják ezt a szervet, és ezt követően megfertőzik a vörösvérsejteket (eritrocitákat). A Plasmodium replikáció következő hulláma az eritrocitákban megy végbe, majd a vörösvértestek felrobbannak, majd új vörösvértesteket fertőznek meg a paraziták. Mivel a malária életciklusának ez a része ivartalan replikációval jár, az ebben a fázisban lévő parazitákat aszexuális parazitáknak nevezik. Ezen aszexuális paraziták egy kis része szexuális stádiumú parazitákká (gametociták) fejlődik. Az ivartalan paraziták felelősek a malária megbetegedéséért és mortalitásáért, míg a gametociták biztosítják a parazita átvitelét emberről szúnyogra. A malária átvitele akkor megy végbe, amikor az érett gametocitákat lenyelik a vérből táplálkozó szúnyogok. Miután lenyelték, a hím és női gametociták egyesülnek, és egy zigótát alkotnak, amely ookinéta stádiumon keresztül oocisztává fejlődik, amely a szúnyog középbélén a táplálás után egy héten belül kimutatható. Az oociszta felrobban, és sporozoiták szabadulnak fel, amelyek a szúnyog nyálmirigyeibe vándorolnak. Amint a nyálmirigyek megfertőződnek sporozoitákkal, a szúnyog képes új embereket megfertőzni.

2.2 MALÁRIA KEZELÉSE ARTEMISININ KOMBINÁCIÓS TERÁPIÁVAL (ACT) A pontos diagnózis, majd az azonnali és hatékony kezelés a malária elleni védekezési program gerince. A malária kezelése azonban óriási kihívásokkal néz szembe az elmúlt években. Az 1940-es évek óta számos megfizethető maláriaellenes gyógyszert használnak a malária gyógyítására: ezek közé tartozik a klorokin (CQ), a szulfadoxin-pirimetamin (SP; Fansidar®), a meflokin, az amodiakin (AQ) és a kinin. Az ezekkel az általánosan használt gyógyszerekkel szembeni rezisztencia kialakulása és elterjedése nagymértékben felelős az elmúlt néhány évben megfigyelt maláriahelyzet romlásáért.

Az afrikai kontinensen a közelmúltban módosultak az irányelvek. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) a falciparum malária esetén kombinált terápiák alkalmazását javasolja, lehetőleg olyanokat, amelyek artemisinin származékokat tartalmaznak (ACT - artemisinin alapú kombinációs terápia). Az artemisinin származékok, pl. Az artezunát, az artemether és a dihidroartemisinin, mivel rendkívül erős maláriaellenes szerek, ideális partnerek más maláriaellenes szerekkel kombinálva. Az ACT-knek három kimutatható előnye van a hagyományos terápiával szemben: i) hatékonyak a maláriás betegek kezelésében, ii) jelentősen csökkentik a kezelés utáni gametocyta carriaga számát, és iii) „megvédik” a partner gyógyszert a rezisztens paraziták kiválasztásától.

Tanzániában a CQ és az SP is elvesztette klinikai hatékonyságát. A CQ-t 2001-ben SP váltotta fel, 2006-ban pedig az SP-t hivatalosan az Artemether-Lumefantrine (AL: Coartem®) váltotta fel. Az artemisinin alapú AL gyógyszerre vonatkozó politikai változás összhangban van a WHO ajánlásaival, amelyek szerint az ACT-re kell áttérni az első vonalbeli maláriaellenes kezelésre.

2.3 REZISZTENS PARAZITÁK, MALÁRIA TRANSMISZIÓ ÉS AKCIÓ Az SP elleni parazita rezisztencia genetikai háttere a parazita dihidrofolát reduktáz (dhfr) és dihidropteroát szintetáz (dhps) génjeinek mutációiban rejlik. Ezekben a génekben az egynukleotidos polimorfizmusok (SNP-k) a klinikai kezelés sikertelenségével járnak. Manapság arra is gyűlnek a bizonyítékok, hogy ezek a mutáns parazita törzsek transzmissziós előnyökkel is rendelkeznek a vad típusú parazitákkal szemben. A gametociták hordozása magasabb a dhfr és dhps gének mutációival rendelkező paraziták esetében, még akkor is, ha a parazitákat sikeresen eltávolították a hosszabb parazita-tisztulási idő miatt. Fontos, hogy ezek a mutáns paraziták fertőzőbbek a szúnyogokra is. Ezek aggasztó eredmények, amelyek magyarázatot adhatnak a parazita rezisztencia gyors terjedésére a populációban. Az eredmények azt is jelzik, hogy a gametociták korai figyelmeztető rendszerként használhatók a parazita rezisztencia kialakulásának jelzésére: a legtöbb gametocitát termelő parazita törzsek valószínűleg csökkent érzékenységgel rendelkeznek a gyógyszerrel szemben.

Eddig az ACT hatékony eszköznek bizonyult a malária szúnyogok közötti átvitelének csökkentésében. Az SP monoterápiához képest az ACT csökkenti a kezelés utáni gametociták prevalenciáját és sűrűségét. Ez a kezelés utáni malária terjedésének csökkenését jelenti. A monoterápiához képest kevesebb egyed fertőz a szúnyogokkal az ACT-kezelés után, és csökken a fertőzött szúnyogok átlagos száma és a szúnyogok oocisztaterhelése. Fontos, hogy az ACT nem akadályozza meg teljesen a malária terjedését, de ellensúlyozhatja a mutáns parazita törzsek átvitelét.

2.4 AKCIÓS ELLENÁLLÁS Őszinte félelem, hogy az ACT-vel szembeni rezisztencia kialakulhat. Bár nincs közvetlen bizonyíték az artemisinin-származékok klinikai kezelésének teljes sikertelenségére, vannak aggasztó eredmények, amelyek arra utalnak, hogy a parazita izolátumok csökkent érzékenyek az ACT-kre. A parazita izolátumok különböző artemisinin származékokkal szembeni fokozott rezisztenciáját figyelték meg in vitro a kambodzsából, francia guyanából és szenegálból származó P. falciparum terepi izolátumok esetében. Ez a rezisztencia a P. falciparum ATPáz6 lókuszának S769N kodonjában lévő SNP-kkel volt összefüggésben. Ezenkívül az AL lumefantrin komponense szelektív nyomást gyakorolhat azokra a parazitákra, amelyek mutációja a parazita multi-drug rezisztencia 1 génjében (Pfmdr1). Általánosságban elmondható, hogy attól tartanak, hogy az artemisinin-partner gyógyszereket választják. Bár az ACT-k egyértelműen reményteljes eredményeket adnak, még nem egyértelmű, hogy melyik gyógyszerkombináció nyújtja a legjobb eredményt, különösen az esetleges artemisinin-rezisztencia fényében18. A közelmúltban a dihidroartemisinin-piperakin (DP) kombináció jobbnak bizonyult az AL-nál a visszatérő parazitémia és a kezelés utáni gametocytaemia kockázatának csökkentésében.

Azon felfedezés alapján, hogy az SP-rezisztens parazitatörzsek nagyobb gametocita-termelést mutatnak gyógyszernyomás alatt, feltételezzük, hogy a kezelés utáni gametocytaemia felhasználható azon paraziták szűrésére, amelyek valószínűleg csökkentik az ACT-re való érzékenységet.

2. INDOKOLÁS Az ACT-rezisztencia kialakulásáról és az ACT-rezisztens parazita törzsek populációban való elterjedésére vonatkozó tanulmányok rendkívül fontosak közegészségügyi szempontból. Ha rezisztencia alakul ki artemether-lumefantrin vagy más ACT-vel szemben, nem lesz elérhető alternatív gyógyszer az első vonalbeli kezelésre. Az ACT-rezisztencia prediktív markereinek azonosítása nagy érték lesz az ACT védelme szempontjából. Az ACT utáni malária átvitelével kapcsolatos vizsgálatok nagy jelentőséggel bírnak azon mutációk azonosításában, amelyek végül ACT-rezisztenciát okozhatnak.

A jelenlegi tanulmány két különböző ACT hatékonyságát határozza meg, különös tekintettel a paraziták ACT-rezisztenciájának vagy csökkent érzékenységének markereinek kimutatására, valamint a mutáns paraziták átviteli potenciáljára.