Hoidon tehokkuus ja malarian tarttuminen artemisiniiniyhdistelmähoidon (TRANSACT) jälkeen (TRANSACT)

2.1 MALARIA JA SEN TARVITTUMINEN HYTTYKSEEN Malaria on maailman tärkein loistaudi. Noin neljännes maailman väestöstä on vaarassa saada taudin, ja joka vuosi yli 2 miljoonaa ihmistä, pääasiassa pieniä lapsia Saharan eteläpuolisessa Afrikassa, kuolee malariaan. Malarian aiheuttavat yksisoluiset (alkueläin)-suvun Plasmodium-loiset. Neljä lajia voivat aiheuttaa ihmissairauksia: P. falciparum, P. vivax, P. ovale ja P. malariae. Loiset tarttuvat ihmisten välillä tartunnan saaneen naarashyttysen (Anopheles) pureman kautta. Ihmiskehon sisällä malarialoiset lisääntyvät nopeasti maksasoluissa. Noin kuuden päivän kuluttua loiset poistuvat tästä elimestä ja saastuttavat sen jälkeen punasoluja (erytrosyytit). Seuraava Plasmodiumin replikaation aalto tapahtuu punasoluissa, sitten punasolut puhkeavat, mitä seuraa uusien punasolujen infektio loisten toimesta. Koska tähän malarian elinkaaren osaan liittyy aseksuaalinen replikaatio, tässä vaiheessa olevia loisia kutsutaan aseksuaalisiksi loisiksi. Pieni osa näistä aseksuaalisista loisista kehittyy sukupuolivaiheen loisiksi (gametosyyteiksi). Aseksuaaliset loiset ovat vastuussa malarian sairastuvuudesta ja kuolleisuudesta, kun taas gametosyytit varmistavat loisen siirtymisen ihmisistä hyttysiin. Malaria tarttuu, kun veriateriaa syövät hyttyset nielevät kypsiä gametosyyttejä. Nielemisen jälkeen uros- ja naaraspuoliset gametosyytit yhdistyvät muodostaen tsygootin, joka kehittyy ookinettivaiheen kautta ookystiksi, joka voidaan havaita hyttysen keskisuolessa viikon kuluessa ruokinnasta. Ookysta räjähtää ja sporotsoiitteja vapautuu, jotka siirtyvät hyttysten sylkirauhasiin. Kun sylkirauhaset ovat saastuneet sporotsoiiteilla, hyttynen voi tartuttaa uusia ihmisiä.

2.2 MALARIAN HOITO ARTEMISINIININ YHDISTELMÄHOITOLLA (ACT) Tarkka diagnoosi, jota seuraa nopea ja tehokas hoito, on jokaisen malarian torjuntaohjelman selkäranka. Malarian hoito on kuitenkin ollut viime vuosina valtavien haasteiden edessä. Useita edullisia malarialääkkeitä on käytetty malarian parantamiseen 1940-luvulta lähtien: näitä ovat klorokiini (CQ), sulfadoksiini-pyrimetamiini (SP; Fansidar®), meflokiini, amodiakiini (AQ) ja kiniini. Resistenssin syntyminen ja leviäminen näille yleisesti käytetyille lääkkeille on ollut suurelta osin syynä malariatilanteen pahenemiseen viime vuosina.

Kaikkialla Afrikan mantereella ohjeita on hiljattain muutettu. Maailman terveysjärjestö (WHO) suosittelee falciparum-malariaan yhdistelmähoitojen käyttöä, mieluiten artemisiniinijohdannaisia ​​sisältäviä hoitoja (ACT:t - artemisiniinipohjaiset yhdistelmähoidot). Artemisiniinijohdannaiset, esim. artesunaatti, artemetri ja dihydroartemisiniini, jotka ovat erittäin tehokkaita malarialääkkeitä, ovat ihanteellisia kumppaneita yhdistelmissä muiden malarialääkkeiden kanssa. ACT:illä on kolme todistettavaa etua verrattuna tavanomaiseen hoitoon, i) ne ovat tehokkaita malariapotilaiden hoidossa, ii) vähentävät merkittävästi hoidon jälkeistä gametosyyttikarriagaa ja iii) "suojaavat" kumppanilääkettä resistenttien loisten valitsemiselta.

Tansaniassa sekä CQ että SP ovat menettäneet kliinisen tehonsa. CQ korvattiin SP:llä vuonna 2001 ja vuonna 2006 SP korvattiin virallisesti Artemether-Lumefantrine (AL: Coartem®). Politiikan muutos artemisiniinipohjaiseen AL-lääkkeeseen on yhdenmukainen WHO:n suositusten kanssa siirtyä ACT:hen ensisijaisena malarialääkkeenä.

2.3 KESTÄVÄT LOISIT, MALARIAN VÄLITYS JA TOIMINTA Loisten resistenssillä SP:tä vastaan ​​on geneettinen tausta loisen dihydrofolaattireduktaasi (dhfr) ja dihydropteroaattisyntetaasi (dhps) geenien mutaatioissa. Näissä geeneissä esiintyvät yhden nukleotidin polymorfismit (SNP:t) liittyvät kliinisen hoidon epäonnistumiseen. Nyt on myös kerääntynyt näyttöä siitä, että näillä mutanttiloiskannoilla on myös transmissioetu villityypin loisiin verrattuna. Gametosyyttien kantavuus on korkeampi loisilla, joilla on mutaatioita dhfr- ja dhps-geeneissä, vaikka loiset puhdistettaisiin onnistuneesti loisten pidemmän poistumisajan vuoksi. Tärkeää on, että nämä mutanttiloiset ovat myös tarttuvampia hyttysille. Nämä ovat huolestuttavia havaintoja, jotka voivat selittää loisresistenssin nopean leviämisen väestössä. Löydökset osoittavat myös, että gametosyyttejä voidaan käyttää varhaisvaroitusjärjestelmänä osoittamaan loisresistenssin kehittymistä: useimpia gametosyyttejä tuottavilla parasiittikannoilla on todennäköisesti vähentynyt herkkyys lääkkeelle.

Toistaiseksi ACT on osoittautunut tehokkaaksi välineeksi vähentää malarian leviämistä hyttysiin. Verrattuna monoterapiaan SP:llä ACT vähentää gametosyyttien esiintyvyyttä ja tiheyttä hoidon jälkeen. Tämä tarkoittaa malarian leviämisen vähenemistä hoidon jälkeen. Verrattuna monoterapiaan harvemmat yksilöt tarttuvat hyttysille ACT-hoidon jälkeen ja tartunnan saaneiden hyttysten keskimäärä ja ookystataakka vähenevät. Tärkeää on, että ACT ei estä täysin malarian leviämistä, mutta voi estää mutanttien loiskantojen siirtymisen.

2.4 AKTORESISTanssi On olemassa todellinen pelko, että ACT:tä vastaan ​​voi kehittyä vastustuskyky. Vaikka ei ole olemassa suoria todisteita artemisiniinijohdannaisten kliinisen hoidon täydellisestä epäonnistumisesta, on joitakin huolestuttavia löydöksiä, jotka viittaavat loisisolaattien vähentyneeseen herkkyyteen ACT:ille. Parasiittiisolaattien lisääntynyt vastustuskyky erilaisille artemisiniinijohdannaisille havaittiin in vitro P. falciparum -kenttäisolaateilla Kambodžasta, Ranskan Guayanasta ja Senegalista. Tämä resistenssi liittyi SNP:ihin P. falciparumin ATPaasi6-lokuksen kodonissa S769N. Lisäksi AL:n lumefantriinikomponentti voi aiheuttaa selektiivistä painetta loisille, joilla on mutaatio loisten monilääkeresistenssin 1 geenissä (Pfmdr1). Yleisesti pelätään, että artemisiniinin kumppanilääkkeitä voidaan valita. Vaikka ACT:t antavat selvästi toivottavia tuloksia, ei ole vielä selvää, mikä lääkeyhdistelmä tuottaa parhaat tulokset, varsinkin mahdollisen artemisiniiniresistenssin valossa18. Äskettäin dihydroartemisiniini-piperakiinin (DP) yhdistelmän havaittiin olevan parempi kuin AL vähentäessään uusiutuvan parasitemian ja hoidon jälkeisen gametosytemian riskiä.

Perustuen havaintoon, jonka mukaan SP-resistenteillä parasiittikannoilla on suurempi gametosyyttituotanto lääkepaineen alaisena, oletamme, että gametosytemiaa hoidon jälkeen voidaan käyttää sellaisten loisten seulomiseen, joilla on todennäköisimmin heikentynyt herkkyys ACT:lle.

2. PERUSTELUT ACT-resistenssin kehittymistä ja ACT-resistenttien loiskantojen leviämistä väestössä koskevat tutkimukset ovat erittäin tärkeitä kansanterveyden kannalta. Jos kehittyy resistenssi artemetri-lumefantriinille tai muille ACT:ille, vaihtoehtoista lääkettä ei ole saatavilla ensilinjan hoitoon. ACT-resistenssin ennustavien markkerien tunnistaminen on erittäin tärkeää ACT-suojauksen kannalta. Tutkimukset malarian leviämisestä ACT:n jälkeen ovat erittäin tärkeitä niiden mutaatioiden tunnistamisessa, jotka voivat lopulta aiheuttaa ACT-resistenssin.

Tässä tutkimuksessa määritetään kahden erilaisen ACT:n tehokkuus keskittyen erityisesti loisten ACT-resistenssin tai vähentyneen herkkyyden markkerien havaitsemiseen ja mutanttiloisten leviämispotentiaaliin.